索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的系统评价再评价

苏 涛，孙 航，吴传新

1.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010；2.重庆医科大学附属第二医院病毒性肝炎研究所，重庆 400010

原发性肝癌是当今世界上常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）（以下简称肝癌）占比约75%～85%［1-2］。目前公认的肝癌手术切除首选适应证是肝脏储备功能良好的中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ia 期、Ib 期和IIa 期肝癌［3］。由于早期肝癌常无特征性临床表现，仅有程度轻微的症状甚至毫无症状，因此患者常常在日常体检中意外发现肝癌，中晚期肝癌患者选择外科治疗的疗效和生存获益并不理想［4-5］。因此，大多数中晚期肝癌患者已经不适合选择手术切除，而应该选择局部治疗和系统治疗为主的非手术治疗方式。肝动脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）广泛应用于无手术适应症的中晚期肝癌患者的治疗，是我国肝癌指南推荐的非手术首选治疗方式之一［3，6］。TACE 可将栓塞剂及化疗药物通过介入的方式高选择性地注入肿瘤组织的供血动脉，阻断肿瘤的动脉血供，进而使肿瘤坏死。但肝脏血供来源较多，局部栓塞很难阻断肿瘤的所有血管。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的过度表达刺激肿瘤形成新生血管，以及侧支循环建立等因素也影响了TACE 的治疗效果。目前TACE 的联合治疗方式已逐渐成为研究热点，联合治疗也是未来肿瘤治疗的一大发展趋势［7］。索拉非尼是第一个靶向治疗药物，也是我国肝癌指诊疗指南推荐的一线系统治疗方案［3］。索拉非尼作为一种多激酶抑制剂，作用于包括RAF 激酶、VEGF 受体等多个靶点，不仅能通过RAF介导的传导通路抑制肿瘤细胞增殖，而且能抑制VEGF 减少新生血管形成［8］。目前已有多篇索拉非尼联合TACE 治疗肝癌的系统评价/Meta 分析发表，但其报告质量和方法学质量尚不清楚，同时报告的结局指标的证据等级也尚未评价。因此，本研究旨在通过系统评价再评价方法，评估索拉非尼联合TACE 治疗肝癌的有效性及安全性证据，以期为开展相关研究与进行临床实践提供更为综合的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）研究类型为基于随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）的系统评价/Meta 分析，以最大限度地减少因非随机临床研究中固有的选择偏倚造成的潜在影响。（2）研究对象为确诊肝癌的患者，不限种族、性别、年龄和肿瘤分期等。（3）干预措施为试验组使用索拉非尼联合TACE，对照组单用TACE 或使用TACE 加安慰剂。（4）纳入的结局指标包括：①近期疗效：客观缓解率、疾病控制率；②远期生存：总生存期、疾病进展时间、1 年生存率、2 年生存率等；③不良反应指标：手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力、肝功能异常、脱发、恶心、呕吐、厌食、腹痛、发热、骨髓抑制等。

1.2 排除标准

（1）数据重复发表。（2）研究对象、研究类型或干预措施不符。（3）包含非RCT 研究的系统评价/Meta 分析。（4）文献数据不完整。（5）非中英文文献。

1.3 检索策略

检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、VIP、CBM 和万方数据库收集相关文献。检索时限均为建库至2022 年1 月1 日。检索词有“索拉非尼”“肝动脉化疗栓塞”“肝癌”“原发性肝癌”“肝细胞癌”“肝恶性肿瘤”“Meta 分析”“荟萃分析”“系统评价”“系统综述”“Sorafenib”“Transcatheter Arterial Chemoembolization”“TACE”“Hepatocellular Carcinoma”“Liver Cancer”“Meta-Analysis”“Systematic Review”等。以CNKI 数据库为例，详细的检索策略为：SU= ‘索拉非尼’and‘TACE’+‘肝动脉化疗栓塞’and ‘肝癌’+‘原发性肝癌’+‘肝细胞癌’+‘肝恶性肿瘤’and ‘Meta 分析’+‘荟萃分析’+‘系统评价’+‘系统综述’。

1.4 文献筛选及数据提取

由两人独立进行筛选文献、提取资料，并进行交叉核对结果，若有争议，应请第三方协助判定。提取的资料主要包括：第一作者姓名、发表年限、文献类型、纳入的RCT 数量、样本量、结局指标、基金支持、报告学和方法学质量评价所需信息等。

1.5 评价方法

（1）报告质量评价。使用PRISMA 声明［9］评价纳入文献的报告质量，共包括标题、摘要、引言、方法、结果、讨论、资金7个部分27个条目，判断作者是否对每一条目要求的内容报告的完整程度。完整报告、部分报告、未报告分别计1 分、0.5 分、0 分。评分≤15 分代表报告存在严重的信息缺失，评分＞15 且≤21 分代表报告有一定缺失，评分＞21分代表报告相对完全。（2）方法学质量评价。采用AMSTAR 2 量表［10］评价纳入文献的方法学质量，共包括16 个条目，其中条目2、4、7、9、11、13、15 为关键领域，根据各条目是否符合标准进行评价。AMSTAR 2 量表规定，＞1 个关键条目存在缺陷时则系统评价的整体方法学质量评价为极低。（3）证据质量评价。使用GRADE工具［11］对纳入系统评价中报告结局指标的证据质量进行评价。GRADE 规定基于RCT 的初始证据质量为高级，且主要考虑偏倚风险、间接性、不一致性、不精确性和发表偏倚5个方面的降级因素。最终的证据质量可以评价为高、中、低和极低级。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共得到相关研究文献61 篇，首先使用EndNote X9 软件剔除重复研究25 篇，再阅读标题和摘要进行初筛后去除15 篇，阅读全文对剩余的21 篇［12-32］文献进行复筛，排除包含非RCT的系统评价8篇［12-19］及数据不完整的文献1 篇［20］，最终纳入系统评价/Meta 分析12 篇［21-32］。文献筛选流程及结果，见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 文献的基本特征

在纳入12 篇文献中，9 篇为中文，其余3 篇为英文，样本量360～3 076 例，纳入的RCT 数量为4～23 项，试验组均使用索拉非尼联合TACE，对照组均单用TACE。RCT的质量评价方面，2篇［28，31］文献未报告具体的质量评价工具，4 篇［21-22，27，32］使用了Cochrane 手册推荐的偏倚风险评估工具，7 篇［23-27，29-30］使用了Jadad 量表。基金支持方面，仅2篇提及了基金支持的相关信息［30，32］。纳入文献的基本特征，见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 文献的质量评价情况

使用PRISMA 声明评价纳入Meta 分析的报告质量，其详细结果见表2。纳入Meta 分析总分在19.0～25.0 分，平均得分为22.2 分。其中8 篇［21，25-28，30-32］报告相对完全（＞21分），4篇［22-24，29］存在一定报告缺陷（＞15分且≤21分）。

表2 文献的质量评价情况分

2.4 文献的方法学质量评价情况

运用AMSTAR 2 量表评价纳入Meta 分析的方法学质量，其详细结果见表3。在重点评价领域：所有文献均在分析中运用了合理的统计学方法，在讨论结果时考虑了纳入研究的偏倚风险；在检索策略方面均部分符合；均未提到研究方案的注册及计划书，且均未将全文阅读阶段中被排除研究的具体清单列出。2篇［28，31］文献未报告具体的质量评价工具，6 篇［22-24，26，31-32］文献未检验发表偏倚及讨论其对结果的影响。综上，12 篇文献均在超过1 个关键领域存在缺陷，因此方法学质量均评价为极低，且缺陷较大的领域有条目2、3、7、10和16。

表3 文献的方法学质量评价情况

2.5 证据质量评价

使用GRADE 工具对12 篇文献的119 个结局指标进行证据质量评价，其中15 个（12.61%）结局指标评价为中级，76 个（63.87%）评价为低级，28 个（23.53%）评价为极低，导致降级的主要因素为偏倚风险和发表偏倚。（1）近期疗效。客观缓解率有9 篇［21-24，26-28，30，32］文献报告，其中7 篇［21-24，27-28，30］的结果显示索拉非尼联合TACE组比TACE 组更能显著提高疾病的客观缓解率。疾病控制率有9篇［22-28，30，32］文献报告，7篇［22-25，27-28，30］的结果显示试验组比对照组更能显著提高疾病控制率。（2）远期生存。总生存期有7篇［21，26-31］文献报告，其中3篇［21，28-29］的结果显示试验组比对照组更能延长患者的总生存期。疾病进展时间有6 篇［26-28，30-32］文献报告，其中5 篇［26-28，30-31］的结果显示试验组比对照组更能延长患者的疾病进展时间。1 年生存率有7 篇［21-25，27，32］文献报告，其中6 篇［21-25，27］的结果显示试验组比对照组更能增加患者的1年生存率。2年生存率有4篇［22-23，27，32］文献报告，其中3篇［22-23，27］的结果显示试验组比对照组更能增加患者的2 年生存率。（3）不良反应。手足综合征有9篇［21，24，26-32］文献报告，高血压有8篇［21，24，26-30，32］文献报告，皮疹有6 篇［26，28-32］文献报告，乏力有5篇［26，28，30-32］文献报告，结果均显示试验组比对照组相关不良反应发生率更高。腹泻有7 篇［21，26，28-32］文献报告，其中6篇［26，28-32］结果显示试验组比对照组腹泻发生率更高。肝功能异常有6 篇［21，26-28，30，32］文献报告，其中2篇［28，32］结果显示试验组比对照组肝功能异常发生率更高。脱发有5 篇［26，28-30，32］文献报告，其中2篇［26，28］结果显示试验组比对照组脱发发生率更高。恶心有5篇［26，28，30-32］文献报告，其中1篇［28］结果显示试验组比对照组恶心发生率更低。腹痛有3篇［28，30，32］文献报告，其中1篇［28］结果显示试验组比对照组腹痛发生率更低。发热有4篇［21，26-27，30］文献报告，呕吐有3篇［21，30，32］文献报告，厌食有3篇［26，30，32］文献报告，骨髓抑制有2篇［21，27］文献报告，结果均显示两组患者上述不良反应的发生率，差异无统计学意义（P＞0.05）。（4）VEGF、AFP 水平。2 篇［24，30］文献报告了VEGF 水平，结果均显示试验组比对照组更能降低VEGF 水平。1 篇［30］文献报告了AFP 水平，结果显示试验组比对照组更能降低AFP水平。

3 讨论

作为QUOROM 指南的演变，PRISMA 声明对于促进系统评价报告的完整性、提高其报告质量至关重要［34］。本研究使用PRISMA 声明评价了12 篇索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的Meta分析，结果表明纳入文献均存在一定的报告缺陷。12 篇文献均未描述方案注册；8篇［22-23，27-32］文献未给出详细的检索策略，4 篇［22，23，29，32］未明确报告研究的筛选过程，1 篇［25］未说明资料条目，2篇［28，31］文献未描述单个研究的偏倚评估方法，5篇［22-24，31-32］未详细评估可能存在的影响数据结果的偏倚，6 篇［22-26，29］未描述研究中的其他分析方法，10 篇［21-29，31］未描述资金支持情况。以上缺陷均会使文献的报告质量降低，进而干扰对结果的评估。

AMSTAR 2量表是公认的评价系统评价/Meta分析方法学质量的工具［35］。本研究使用AMSTAR 2量表评价了纳入的Meta 分析，结果显示纳入的12 篇文献的方法学质量均为极低。在7 个关键领域，5 篇［21，25，27，29-30］文献有2 项条目不符合，5 篇［23-24，26，28，32］有3 项条目不符合，2 篇［22，31］有4 项条目不符合。所有文献均未提到研究方案的注册及计划书，均未列出全文阅读阶段中被排除研究的具体清单及排除理由，6 篇［22-24，26，31-32］文献未检验发表偏倚及讨论其对结果的影响。以上结果表明研究过程中缺乏一定规范性，进而影响了对结果的评估。

GRADE 工具是评价证据质量的一种全面、系统和明确的方法。本研究的GRADE 结果发现纳入文献的结局指标质量分级主要是低级（63.87%），导致降级的主要因素为偏倚风险和发表偏倚。12篇文献均在偏倚风险方面有降级，具体表现在纳入研究的选择、随机、盲法和分配等方面。部分文献因为没有对发表偏倚进行评估或文献纳入研究较少，导致可能存在发表偏倚风险。所有纳入文献均未描述方案注册，降低了研究的透明度。综合12篇文献的结局指标及其证据质量可以得出，索拉非尼联合TACE 比单独使用TACE治疗肝癌在提高客观缓解率、疾病控制率、1年生存率、2 年生存率、延长疾病进展时间方面有一定优势，证据级别大多为中低级。在不良反应方面，本研究发现索拉非尼联合TACE会增加手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力等不良反应的发生率，对于发热、恶心、呕吐、厌食、骨髓抑制等不良反应无明显统计学差异，证据大多为低级。

综上所述，本研究通过对索拉非尼联合TACE 治疗肝癌的系统评价/Meta 分析进行再评价，评估其报告质量、方法学质量和证据质量，并分析其结局指标，发现索拉非尼联合TACE 治疗肝癌比单独使用TACE 在提高客观缓解率、疾病控制率、1年生存率、2年生存率、延长疾病进展时间方面有一定优势，但会增加手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力等不良反应的发生率。由于纳入文献的报告质量、方法学质量和证据质量等级均不高，以上结论仅能提供参考，对临床治疗的指导作用有限，需要进一步的研究证实。因此，建议严谨仔细地进行临床试验研究，保证在研究的设计、实施和报告各方面的科学性。同时系统评价的相关分析应该严格遵守相关规范及流程：检索时应扩大检索范围，减少选择偏倚的影响；完善分析方法，运用更多的敏感性分析和亚组分析等方法，提高研究的一致性和精确性；详细地描述研究的过程，公开资金来源和支持，减少发表偏倚风险。进而获得高质量的循证医学证据，更好地对临床治疗进行指导。