晚期卵巢癌患者接受CAR-T临床试验真实体验的质性研究

李陵君，张伟英，俞海萍，胡玉婷，乔黎，郑玲

（同济大学附属东方医院，上海 200123）

卵巢癌是常见的女性生殖器官恶性肿瘤之一[1]，其发病率居妇科恶性肿瘤第3位[2]。据2020年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）统计数据显示，全球每年新确诊卵巢癌病例约31.4万例[1]，相关死亡病例约20.7万例，死亡率仅次于宫颈癌，居第2位[2]。由于疾病的隐蔽性及有限的筛查手段，多数卵巢癌患者初治时已是晚期。尽管近年来癌症治疗方法有所发展，但由于卵巢癌预后差、易复发，其5年生存率仍不理想[3]。因此，迫切需要一种新颖有效的治疗方法来改善患者预后。目前，最受关注的治疗方法之一即在T细胞中引入嵌合抗原受体（chimeric antigenreceptor，CAR），以产生具有超强抗肿瘤活性的CAR-T细胞。自2010年以来，许多临床试验已证明CAR-T细胞治疗用于血液系统肿瘤具有良好的临床反应[4]。但CAR-T治疗实体瘤虽然是研究热点，但少有实质性进展[5]。即便如此，CAR-T细胞仍为卵巢癌治疗提供了新的视角[6-7]。CAR-T治疗是通过提取患者自体血液，分离出T细胞，在体外进行转导插入CAR，扩增后产生的CAR-T细胞再回输回患者体内以对抗肿瘤细胞。治疗过程细胞制备时间较长，约2～3周。患者接受CAR-T治疗前需使用化疗药物进行淋巴耗竭处理[8]。在此复杂的治疗过程中，护理干预尤为重要。我院临床研究中心于2020年开展了一项评价靶向间皮素（mesothe‐lin，MSLN）（CAR-T治疗的一个靶点）的LCAR-M23细胞制剂治疗复发难治上皮性卵巢癌受试者安全性、耐受性和有效性的单中心一期临床试验，入组患者均为符合相关临床试验纳入排除标准，且既往治疗无效的晚期卵巢癌患者。本文通过现象学研究方法，旨在了解接受该临床试验项目患者的真实体验，以期为后续针对性护理干预提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象采用目的抽样方法[9]，采取最大差异策略抽样，选取不同地域、教育背景等的临床试验入组患者作为研究对象。纳入标准：接受CAR-T细胞治疗的晚期卵巢癌患者；具有良好的语言表达能力；对本此研究知情同意并自愿参加。排除标准：对自身疾病诊断不知情者；不愿接受录音采访者；伴有认知障碍或其他相关精神症状者。剔除标准：因疾病进展未能完成CART治疗的患者。样本量以资料饱和为标准[10]。本研究最终访谈患者8例，受访者一般资料详见表1。

表1 受访晚期卵巢癌患者一般资料（N=8）

1.2 方法

1.2.1 哲学基础及研究方法本研究以Husserl的现象学理论为哲学基础，采用描述性现象学研究方法，强调“回到事物本身”,主张从传统概念、理论、偏见及习惯思维中解脱出来，从最初看到的“纯粹”现象中认识事物[11]。本研究旨在反映患者个体的真实体验，适合使用描述性现象学探讨。

1.2.2 资料收集与整理采用半结构访谈法[12]。在文献回顾和课题组讨论的基础上拟定访谈提纲初稿，在患者进行单核细胞采集治疗（简称为“单采”）期、细胞回输治疗期及随访期3个阶段分别进行访谈，以了解患者不同阶段的心理体验。通过对2例患者进行预访谈，调整形成最终的访谈提纲。访谈内容包括以下6个方面：①您是通过何种渠道得知CAR-T临床试验治疗信息的？②您了解CAR-T临床试验的具体治疗过程和作用吗？③您对目前开展的CAR-T治疗有什么看法吗？④您是抱着何种心情来参加CAR-T临床试验治疗项目的？⑤您现在已完成了CAR-T治疗即将出院，您现在有什么感受？⑥在整个治疗过程中，您希望得到医务人员哪些帮助？访谈采用一对一面谈的形式。访谈过程中，访谈者及时记录受访者非语言信息，并形成访谈札记，访谈结束后及时整理访谈笔记。本研究共纳入8名访谈对象，每例患者访谈总时长约120 min，每次访谈平均时长约30 min。在访谈结束后48 h内，研究者反复听取录音资料并进行编码整理。本研究共形成文本资料8万余字。

1.2.3 资料分析及伦理考虑采用“Colaizzi现象学研究资料分析7步法”[13]对资料进行分析。具体资料分析步骤包括：①充分熟悉资料；②识别有意义的陈述；③构建意义单元；④聚类主题；⑤详细描述；⑥产生基本结构；⑦验证基本结构[14]。本研究已通过医院医学伦理委员会审查〔伦理批件号为[2021]研审第（008）号〕。招募研究对象时，清楚告知受访者本研究的目的、资料收集形式、保密原则等，使受访者了解其有拒绝参与或中途退出研究的权力。所有访谈对象均签署研究知情同意书。访谈录音由研究者本人转录为文本资料并进行去隐私化处理。

1.2.4 质量控制质性研究的严谨性是研究过程自我修正的部分[15]。正式访谈开始前，研究者已完成质性研究理论学习并接受过2次质性访谈实践培训，对访谈节奏和访谈技巧有一定掌握。此外，本研究通过以下措施实现质量控制：①与受访者建立良好的信任关系并开展预试验；②访谈过程中，研究者尽可能“悬置”已有的与本研究现象相关的预假设，采取“置身事外”的态度开展研究；③访谈结束后，研究者及时转录访谈内容，并将资料反馈给受访者，以确认内容的准确性；④由2名研究者参与资料分析，数据编码及主题提炼均由双人核对，以提高结果的可靠性。

2 结果

2.1 主题1：参与CAR⁃T临床试验全程充满矛盾心理

2.1.1 决定参加CAR⁃T临床试验前：患得患失得知有机会参加CAR-T治疗，患者会出现不同程度的欣喜，但也伴随着无助。如P7：“（我）在医学公众号上了解到目前CAR-T在淋巴瘤（治疗方面）的研究已经很成熟了，（针对）卵巢癌在国外也有临床试验了。我能参加国内的临床试验，（感觉）太幸运了！不过等通知的时候还是很迷茫的，（心想）万一等不到（治疗），我后面该怎么办？”P5：“本来我已经去北京继续做靶向治疗了，女儿联系了这里（医院）的细胞治疗，听说治疗淋巴瘤很有效，我很想尝试。不过放弃去北京（治疗），也不知道我做对了吗？”P8：“（我）大老远从山东过来，本以为可以直接试药，觉得俺这病有救了，没想到要做很多检查，都不知道能不能用上药（紧锁眉头，落泪）。”P3：“老公从抖音上看到有病友做了细胞治疗，效果还不错，就鼓励我来试试。说实话（我）没有信心，而且万一用不上药，我的治疗时间都耽误了。（现在）我已经有28 d没做任何治疗了，就怕毛病更严重了。”

2.1.2 CAR⁃T临床试验治疗期间：既期待治疗又担心身体不能耐受、恐惧治疗反应

2.1.2.1 单核细胞采集期部分患者在此阶段表现出很强的治疗信心，但同时也有一些犹豫。P8：“采细胞的过程难受是难受的，但治病怎么会不难受呢？只要对我治疗有帮助，我就坚持。就是不知道采的细胞够不够，加工是否成功……”P3：“好不容易入组（临床试验）成功了，我肯定能克服（困难）……但是我的血管弹性不太好，需要置管（搓手）。”

2.1.2.2 细胞回输期间此阶段，患者的情绪一方面表现为兴奋，另一方面也有失落和恐惧。兴奋的是终于等到细胞回输治疗了，恐惧和失落则来自回输细胞后的身体反应和对该治疗的一些错误认知（如认为无并发症则代表回输无效等）。P6：“听说细胞回输的时候会发高热，但得知可以来（医院）回输细胞，（我）还是很开心的。回输期间我也害怕，但没反应是不是代表没效果啊？（叹气）”P1：“（我）等了2周，终于可以来回输细胞了，激动得睡不着，但听说要化疗，化疗前晚都没睡好。以前化疗一直吐，太难受了。现在想到回输治疗还是后怕，发烧、没力气，也不想吃东西，真怕回不去。”

2.1.3 出院后随访期：即对治疗有一定信心又担心复发在出院后1个月的访谈中，很多患者提到出现了不同程度的乏力、食欲不振等症状。多数患者都表达出对治疗的坚定信念，但也担心复发。P3：“（我）回家1个月了，胃口仍旧不好。这次随访，医生说各项检验结果都正常，（只是）营养状况弱了一点。家里孩子说这是好事，但我也不知道这个结果算不算理想，万一肿瘤又长大了，我该怎么办？”P5：“（我）胃口一天天好起来了，随访结果也说（各项指标）都正常，但就是浑身没劲，估计（是）治疗的作用。如果没反应是不是（意味着）输进去的细胞就用完了？就会复发呢？”

2.2 主题2：家庭的支持及医护人员的悉心照护是患者决定和坚持治疗的重要动力来源

2.2.1 家庭的支持从访谈中不难发现，8例患者都曾有过想要放弃细胞治疗的想法，最终都是在家属的鼓励下完成了将近2个月的治疗。P4：“（我）原本不想再治病（了），用了很多（治疗）办法（病情）也没起色。后来儿子听说有这个治疗（CAR-T细胞治疗），（他）在网上查了很多资料，说一定要试试，连小孙子也鼓励我。”P3：“当知道我的病已经不能手术了，就想把自己关起来。老公陪我到这治疗，还带我去东方明珠玩。为了他，我也要搏一次。”P5：“这次来随访得到好消息，肿瘤比之前小了，我真的很高兴！虽然胃口不好，但记得医生护士说要努力吃，让自己有力气。我就坚持，真的有用！真的感谢医生护士。家里的孩子和老伴也一直鼓励我，天天给我准备营养（餐），我想我一定能战胜肿瘤（紧握研究者的手，眼泛泪光）！”

2.2.2 专业的医护诊疗访谈中，患者都提到医护的专业行为和细致的关怀会给他们无比的力量。P1：“（我）看到打针就害怕，打得太多了，血管都不行了，就想护士技术好点，说话温柔点，（我）就会觉得很温暖。”P7：“（我在）网上看了不少信息，（但）还是希望医生能给我最专业的指导，让我能顺利完成治疗，迈出最艰难的一步。”P4：“我来到这里（医院），心里就很开心。（这里）环境好，医生护士都很亲切。确实这个采血不舒服，但我想医生护士在我旁边会帮我的。前几天输完细胞，你们看到我眼睛发红，又发高烧还吐，给我用药还一直关心我，我就更有信心了。我以前在化工厂工作，所以我想这个细胞在身体里发生化学反应了，肯定要难受的，说明对我起作用了，我一定要坚持住！”P2:“输细胞比我想象当中难受很多，不过这里的医生和护士都很负责，从我第一次来入院采细胞的时候就感觉到了，所以我能配合好。现在我都快出院了，我会越来越好的！”

2.3 主题3：治疗期间希望得到更多信息和指导

2.3.1 单核细胞采集期由于对单核细胞采集的认知缺乏，几乎所有被访谈患者都希望了解单采过程及相关注意事项，以及如何进行自身管理。P1：“听说（这个治疗是）抽点血去加工，（本以为）和平时门诊抽血一样，一下子就好了，没想到要那么长时间。如果早点跟我说，我也能想些法子缓解一下。”P7：“据我看到文章（介绍），就是一路抽血，然后通过机器采集，另一路把剩余的血还给我，但也不知道要躺在床上这么久，很难受。”P3：“听说（单采时）会难受，没想到这么难受，想吐、嘴唇发麻，而且穿管子的手都不能动，一动机器就会报警，太痛苦了。”

2.3.2 细胞回输期很多患者在接受访谈时，都表现出愿意配合治疗，但对于疾病及治疗配合的相关信息较为缺乏。P1：“我想好好配合治疗，但什么情况下该跟医生护士说不舒服？还是有不舒服就说？”P3：“听说细胞释放综合征是最严重的并发症之一，也不清楚（反应）大到什么程度，具体都会有哪些症状，医生能不能讲讲，我也好有准备。”P4：“出院以后，我回去需要注意什么、吃饭上有什么要注意的、多久再来这检查、什么时候知道治疗是有效果的呢？”

2.3.3 随访期访谈中发现，患者均渴望了解每次检查结果以及自身该如何居家观察和护理。P2：“再来到这里看到医生护士还是挺开心的，胃口也好多了。（后续）吃饭（要）注意什么？需要吃药巩固一下吗？副作用再会出现吗？”P5：“回家后还是会出现酸痛和发热，我很想知道这是正常的吗？发生什么情况是需要我关注的？每次检查的项目是什么？”P4：“我什么时候才能知道这个治疗是对我有效的啊？哪次来院做检查是能知道结果的呢？”

3 讨论

3.1 正视患者的矛盾心理，建立CAR⁃T治疗的全程护理规范

3.1.1 重视患者心理疏导参与CAR-T临床试验的晚期卵巢癌患者多为既往治疗无效人群，其心理和生理都承受了多次打击。故将心理护理贯穿于整个治疗过程尤为重要，这也是促进患者坚持治疗的动力源泉。作为医护人员，需密切关注患者的情绪波动及诱发因素，正确引导患者，既不要过于自信，也不要自艾自怜。有研究[16]表明，参与Ⅰ期临床试验的癌症患者经常高估治疗益处，低估或未能理解试验中与治疗相关的风险和可能的不良反应 ，同时患者对研究目的、治疗益处等方面的理解并不理想[17]。因此，在入组临床试验前，医护人员应向患者及家属充分解释研究的目的和风险，并通过既往真实病例和国际发布的疗效结果告知其治疗进展，让患者客观地面对诊疗。

3.1.2 构建规范的治疗护理流程CAR-T治疗是一项步骤繁多而复杂的治疗方法，且对于晚期卵巢癌的治疗效果有待探究。因此，有必要建立一套科学、规范的CAR-T治疗护理规程，以提高患者接受CAR-T临床试验的积极性和依从性。相关护理规程需包括细胞单采期的准备护理、回输期的清淋化疗护理和并发症护理以及随访期的症状管理等。在临床护理工作中，可通过设计针对性清单来明确流程规范。①患者CAR-T治疗计划清单：内容包括治疗期间需完成的全部治疗护理工作及健康宣教事宜。②治疗期间不良反应观察及病情交接单：有助于医护人员全面了解患者的治疗状况。③出院随访期不良反应日志卡：出院时，教会患者记录日志卡，并嘱其随访日带回；可作为医生评估治疗效果的依据之一，如有突发问题也可作为病史采集的关键内容。

3.2 加强CAR⁃T治疗的科普力度，鼓励患者参与自我管理CAR-T治疗是近几年肿瘤免疫治疗的热点，也是颇有前景的治疗方法之一。但患者对治疗的认知不足和渴望自我管理的现状并未得到足够关注。因此，加强CAR-T治疗的科普力度势在必行。相关科普可以通过多形式、多渠道呈现，如公众号、专家讲座、短视频和健教手册等，让参与者全方位地了解细胞治疗的原理和流程，鼓励患者参与自我管理，并能够及时、合理地表达自己的不适，进而积极配合医护治疗，促进早期症状的识别、降低治疗期间不良反应的严重程度，提高患者治疗的耐受性、增强其治疗信心。随访期间，应指导患者认真记录日志卡，以提高其主观能动性，更好地完成治疗效果评价、促进其疾病康复。

3.3 关注家庭支持，加强对患者及家属的人文关怀参加临床试验的患者都经历过漫长的求医之路，其中的艰辛不言而喻。从访谈中不难发现，家人的支持给患者带来莫大的勇气和信心，是患者一路走来的精神支柱和动力源泉。同时，作为家属，在患者生病治疗期间也受到一系列的生理和心理打击。虽然本研究未对患者家属进行深入访谈，但在和患者的交谈中，可以感受到家属流露出的困顿和无力。周莲等[18]的调查研究发现，恶性肿瘤患者家属中，其配偶、子女的心理健康问题更多，并建议在关注恶性肿瘤患者治疗的同时也应关注患者家属的心理健康，并通过相关机制实时给予其人文关怀和心理干预（如临终关怀、安宁疗护、理性情绪疗法、死亡教育等），以保持家属心理健康。同时，使用科学的方法疏导家属的心理，也可以改善患者的不良情绪，提高治疗效果。另有研究[19]表明，对晚期肿瘤患者进行心理干预有助于缓解其负性情绪、提高生活质量。因此，医护人员应密切关注患者的情绪变化，包括其语言和非语言的表现，并给予其针对性心理支持[20]。护理人员和风细雨的语气、关切的态度、事无巨细的照料和轻柔的操作都会给患者带来莫大的安全感和温暖。护理管理者可通过组织人文关怀培训、案例分享等，提高护理人员的共情水平，进而为患者提供更优质的服务。

4 小结

CAR-T治疗虽已在血液肿瘤治疗中取得了突破性进展，但其对于实体肿瘤尚未得到令人满意的结果。本研究通过访谈8例参加CAR-T临床试验的晚期卵巢癌患者，了解其真实治疗体验，并对改善相关护理提出针对性建议，包括建立CAR-T细胞治疗的全程护理规范、加强CAR-T治疗科普宣传、加强家庭支持及人文关怀等，以促进患者生活质量提升。