STEMI 患者的Angptl4 与CIN 及预后的相关性

陈宝峰 唐良秋 陈锦峰 陈云宪 邓芸

1 粤北人民医院心血管内科 2 超声诊断科 广东韶关 512026

造影剂肾病（CIN）是使用放射性碘造影剂后的严重并发症之一，也是侵入性心血管手术的常见并发症。ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者紧急冠脉介入术后CIN 的发生率更高。血管生成素样蛋白4（Angptl4）是一种45-65 kDa 的分泌型糖蛋白，属于血管生成素类蛋白家族。目前发现Angptl4 与动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）、肾功能损伤及相关肾脏疾病存在密切关系[1]。因此，我们推测Angptl4 可能在冠心病介入造影剂肾病及预后方面存在关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

招募2020 年4 月～2021 年10 月于我院行直接经皮冠脉介入治疗（PPCI）且首次发病的STEMI 患者300 例；依据否发生CIN 分为CIN 组（44 例）和非CIN 组（256例）。造影剂肾病定义为PPCI 术后48～72h 内血清肌酐较基线上升≥25%或≥0.5 mg/dl。

入选标准：符合中国《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》关于STEMI 的定义，同时发病至手术时间在12 h 内，无PPCI 禁忌证。排除标准：①陈旧心肌梗死、PCI、冠脉搭桥史；②术前休克或接受溶栓；③未植入支架、左主干病变或使用药物球囊；④PPCI 未成功或术中死亡；⑤合并严重肝肾功能不全；⑥活动性感染疾病；⑦合并自身免疫性疾病或恶性肿瘤；⑧近2 周使用造影剂。本研究经我院医学伦理委员会批准，并获患方知情同意，中国临床试验注册号：ChiCTR2000030101。

1.2 治疗方法

确诊后即刻予负荷量替格瑞洛和阿司匹林，术中均使用普通肝素，根据血栓负荷情况使用替罗非班。造影剂为碘佛醇350mgI/ml（泰科医疗器材有限公司）。术后服用替格瑞洛12 个月+长期肠溶阿司匹林片，不常规抗凝。其他标准二级预防用药同前指南。PPCI 由经验丰富的术者完成。所有患者至少在冠脉造影前给予生理盐水水化（1ml·kg-1·h-1），术后继续水化18～24 h；存在严重心衰，水化速度减半，水化时间由临床医生决定。

1.3 观察指标及方法

1.3.1 临床资料

收集一般临床资料，术前抽血备检常规生化等，并制备血浆保存于-70℃冰箱以备批量检测Angptl4，术后48h 和72h 血清肌酐、术后CIN 发生、院内及1 年主要不良心脑血管事件（MACCE）事件等。

1.3.2 Angptl4 指标检测

采用双抗体夹心ELISA 法，试剂盒购买自武汉华美生物工程有限公司，遵循试剂盒使用说明书的要求进行操作。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件，计数资料用数字和率（%）表示，采用χ2检验。计量资料用均数±标准差（）表示；两组间比较采用t 检验。采用Pearson 直线相关分析，应用非条件Logistic 逐步回归分析筛选CIN 和1 年MACCE 的危险因素。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

见表1

表1 基线临床特征（，n，%）

表1 基线临床特征（，n，%）

注：CIN：造影剂肾病；eGFR：估算的肾小球滤过率；Angptl4：血管生成素样蛋白4；LVEF：左室射血分数；IABP：主动脉内球囊反搏。

2.2 术前血浆Angptl4 与CIN 相关性分析

CIN 组血浆Angptl4 水平显著高于非CIN 组（P<0.01）。Pearson 相关性分析显示术前血浆Angptl4的表达与术前估算的肾小球滤过率呈负相关（r=-0.361，P<0.01）。

单因素Logistic 回归分析显示，术前血浆Angptl4水平与CIN 的发生率正相关（OR=4.204，95%CI：1.514～11.672，P<0.01）；随后进行多因素Logistic 回归分析调整其他危险因素的影响后，术前血浆Angptl4 仍然是CIN 的独立危险因素（OR=3.582，95%CI：1.869-6.867，P=0.12）。

2.3 血浆Angptl4 水平与1 年MACCE 发生的关系

见表2

表2 两组院内MACCE 比较 [n(%)]

2.4 两组1 年MACCE 事件比较

见表3

表3 不同类型胆结石患者中胆固醇含量比较（n，%）

2.5 进行多因素Logistic 回归分析

以是否发生1 年MACCE 为因变量进行多因素Logistic 回归分析，结果显示术前血浆Angptl4 水平是STEMI 患者PPCI 术后1 年MACCE 发生的独立危险因素（OR=3.059，95%CI：1.441～6.492，P ＜0.01）。

3 讨论

本研究显示，STEMI 患者PPCI 后CIN 发病率为14.7%；以往报道急性心肌梗死PPCI 术后CIN 的发病可高达23.8%。本研究CIN 发病率偏低的主要原因是对病例的严格筛选，排除了多个高危因素。CIN 患者的1 年和5 年死亡率分别为12.1%和44.6%，而非CIN 患者仅为3.7%和14.5%[2]。到目前为止，CIN 的确切机制仍不完全明确。本研究发现，CIN 组术前血浆Angptl4 水平明显高于非CIN 组，其表达水平与术前估算的肾小球滤过率呈负相关。多因素Logistic 回归分析显示，术前血浆Angptl4 水平是STEMI 患者PPCI 术后CIN 发生和1 年MACCE 发生的独立危险因素。提示血浆Angptl4 对于临床医生在PPCI 围手术期快速评估患者发生CIN 及术后1 年不良预后的风险可能非常有价值。

Angptl4 除了其通过抑制脂蛋白脂酶活性来调节脂质代谢导致高甘油三酯和高胆固醇血症的公认作用外，同时在糖代谢、动脉粥样硬化、血管生成、肿瘤发生及细胞分化等过程中发挥关键作用[3]。高脂肪喂养的Angptl4 敲除小鼠的总甘油三酯水平明显降低，而Angptl4 转基因小鼠的甘油三酯水平显著升高[4]。目前研究支持Angptl4 在肾脏疾病及肾功能受损的发生发展中起重要作用。终末期肾病患者血浆Angptl4显著升高，血肌酐是Angptl4 独立的预测因子[5]。高脂饮食肾损伤小鼠的肾小球中Angptl4 水平随着喂养时间的延长而逐渐升高，并且观察到足细胞足突的节段融合。Angptl4 基因敲除小鼠不仅减轻了高脂血症和蛋白尿的程度，而且还显著减轻了肾小球足细胞足突融合的程度。提示，足细胞损伤是Angptl4 参与高脂血症肾损伤的主要机制[6]。临床研究发现，原发性肾病综合征和高脂血症诱导肾损伤患者血清和尿液中的Angptl4 表达均显著增高，均分别与血脂和蛋白尿水平呈正相关[7]。在肾病综合征、微小病变性肾病的等肾病实验模型中发现足细胞中 Angptl4 高表达，后者可导致肾小球基底膜的电荷屏障受损，引起蛋白尿形成[8]。在其他肾脏疾病中，如膜性肾病、局灶节段增生性肾病，患者血循环中 Angptl4 和高甘油三酯水平显著升高[9]。通过下调 Angptl4 表达或促进 Angptl4的转化则可降低微小病变性肾病和糖尿病肾病大鼠的蛋白尿[10]。在糖尿病肾病和局灶性和节段性肾小球硬化大鼠模型中，单次静脉注射重组突变人Angptl4可显著减少蛋白尿，而不会导致高甘油三酯血症。因此，重组突变人血管生成素样4 有希望成为慢性肾病新的靶向治疗策略[11]。

目前Angptl4 与ASCVD 的相关研究也较多。Angptl4 基因失活突变的携带者甘油三酯水平更低，患冠心病的风险更低[12]。冠心病患者血Angptl4 水平明显升高，且与GRACE 评分正相关[13]；也有研究发现血清Angptl4 与冠脉病变的支数和Gensini 积分均呈正相关[14]。Angptl4 一度被认为是治疗高脂血症和ASCVD 有前途的药物靶点。然而，Angptl4 与血脂、冠心病、缺血性中风的关系，在不同的人群中并没有得出一致性的结论，甚至相反。一些报告揭示了Angptl4 变异对ASCVD 发展的影响，如Angptl4 蛋白的突变导致冠状动脉疾病的发病率降低34%，功能的抑制导致血浆甘油三酯水平降低[15]。Angptl4 基因多态性解释了其对血脂水平和心血管风险的影响，并不是所有的基因型都与冠心病和缺血性中风风险之间存在关联，且不同种族也存在差异[16]。此外，不同的Angptl4 亚型可能在不同的组织中发挥不同的生理功能。

综上所述，本研究证实了接受PPCI 的STEMI 患者术前血浆Angptl4 与CIN 发生及术后1 年MACCE发生密切相关。结合现有的研究基础，提示血浆Angptl4 可能参与了CIN 的发病机制，但其具体机制尚不明确，仍需要进一步研究证实。