沙库巴曲缬沙坦治疗扩张型心肌病并慢性心力衰竭患者的研究

刘晓艳

（中山市南朗医院，广东 中山 528451）

扩张型心肌病（DCM）主要表现为心室扩大、心室收缩功能减退，且常伴有慢性心力衰竭（CHF），病情呈进行性加重，严重威胁患者生命安全[1]。缬沙坦是目前临床上治疗该疾病的主要药物，可通过竞争性结合血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体，起到扩张血管、减少机体水钠潴留、降低血压的作用。但DCM 并发CHF 患者常伴有心室重构，单一缬沙坦使用效果有限，疗效和预后欠佳[2]。沙库巴曲缬沙坦（ARNI）是一种双效神经内分泌拮抗剂，除上述缬沙坦效用外，还具有沙库巴曲抑制脑啡肽酶，减轻心肌细胞肥大，改善心肌重构的作用，应用于DCM 并发CHF 患者中可能效果更好。基于此，我院进行相关研究，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

获得患者及家属同意并签署知情同意书后，将我院2020 年1 月至2022 年4 月期间收治的98 例DCM 并发CHF 患者按照随机数字表法分为ARNI组和缬沙坦组，各49 例。纳入标准：（1）符合慢性心力衰竭诊断标准[3]；（2）符合扩张型心肌病诊断标准[4]；（3）心功能分级为Ⅱ-Ⅳ级；（4）年龄超过18 周岁。排除标准：（1）对本研究所用药物过敏者；（2）参与其他临床研究者；（3）伴有心动过缓；（4）既往进行过重大手术者；（5）合并肝、肾等器官严重障碍者。我院伦理委员会已批准本研究。

1.2 方 法

两组均给予利尿剂、β 受体拮抗剂、正性肌力药物、硝酸酯类药物等常规抗心力衰竭治疗。

缬沙坦组予以口服缬沙坦（北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217，规格80 mg/粒），每日晨起口服1 粒，持续3 个月。

ARNI 组予以口服ARNI（新加坡诺华制药有限公司，批准文号H20170362，规格50 mg/粒），起始剂量为50 mg/次，2 次/d，之后根据患者耐受程度，于每2-4 周，倍增1 次，直至增加至200 mg/次，2 次/d。持续治疗3 个月。

1.3 观察指标和评价标准

（1）临床疗效[5]：治疗3 个月后，患者临床症状、体征明显改善，且心功能等级提高2 级及以上为显效；患者临床症状、体征有所改善，且心功能等级提高1 级为有效；患者上述情况均无改善，或加剧为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

（2）心功能：治疗前及治疗3 个月后，采用超声心动仪（荷兰飞利浦，型号：EPIQ 7C）检测两组左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）以及左心室射血分数（LVEF）；抽取患者肘部静脉血3 mL，采用酶联免疫吸附法检测两组血清N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平。

（3）炎症反应：抽取患者肘部静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测两组治疗前及治疗3 个月后的白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP），采用血常规分析仪（特康科技，型号：TEK8530）检测两组白细胞（WBC）水平。

1.4 统计学方法

数据录入SPSS 22.0 软件中分析，计数资料用n（%）表示，采用χ2检验；计量资料用±s表示，采用t检验；等级资料采用秩和检验，用Z值表示。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组基线资料对比

两组患者基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组基线资料比较[n(%)/±s]

表1 两组基线资料比较[n(%)/±s]

组别例数（n）性别年龄（岁）病程（年）心功能分级男女ARNI 组缬沙坦组χ2/t/Z 值P 值49 49 29（59.18）27（55.10）20（40.82）22（44.90）Ⅱ级14（28.57）15（30.61）Ⅳ级11（22.45）12（24.49）0.167 0.683 60.11±6.74 59.63±6.48 0.359 0.720 5.49±1.57 5.37±1.63 0.371 0.711Ⅲ级24（48.98）22（44.90）0.011 0.991

2.2 两组临床疗效对比

ARNI 组总有效率（93.88%）高于缬沙坦组（77.55%），差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组临床疗效对比[n(%)]

2.3 两组心功能对比

治疗前，两组LVEDD、LVESD、LVEF、NT-proBNP水平对比，差异无统计学意义（P>0.05)，治疗3 个月后，两组LVEDD、LVESD、NT-proBNP 水平均降低，且ARNI 组低于缬沙坦组；两组LVEF 均升高，且ARNI 组高于缬沙坦组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组心功能对比（±s）

表3 两组心功能对比（±s）

注：*P<0.05，与治疗前比较。

组别例数（n）LVEDD（mm） LVESD（mm） NT-proBNP（pg/mL）LVEF（%）ARNI 组缬沙坦组t 值P 值49 49治疗前68.48±6.57 66.36±6.18 1.645 0.103治疗3 个月后53.56±3.99*56.74±3.89*3.527 0.001治疗前55.63±4.36 56.51±4.25 1.012 0.314治疗3 个月后44.96±4.21*47.53±4.56*2.899 0.005治疗前30.25±4.35 31.15±4.26 1.035 0.303治疗3 个月后48.36±6.47*43.55±7.25*3.465 0.001治疗前4179.56±1185.19 4226.18±1194.74 0.194 0.847治疗3 个月后1098.99±256.84*1535.45±353.47*6.992<0.001

2.4 两组炎症反应对比

治疗前，两组IL-6、TNF-α、hs-CRP、WBC 水平对比，差异无统计学意义（P>0.05），治疗3 个月后，两组IL-6、TNF-α、hs-CRP、WBC 水平均降低，且ARNI 组低于缬沙坦组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组炎症反应对比（±s）

表4 两组炎症反应对比（±s）

注：*P<0.05，与治疗前比较。

组别例数（n）IL-6（ng/mL） TNF-α（ng/mL） hs-CRP（mg/L） WBC（×109/L）ARNI 组缬沙坦组t 值P 值49 49治疗前16.13±4.74 16.45±4.62 0.338 0.736治疗3 个月后4.78±1.20*6.36±1.42*5.949<0.001治疗前9.19±1.52 9.34±1.67 0.465 0.643治疗3 个月后4.34±0.84*5.69±1.15*6.636<0.001治疗前18.65±3.47 18.17±3.69 0.663 0.509治疗3 个月后5.36±1.25*9.13±1.67*12.651<0.001治疗前15.29±3.28 16.01±3.54 1.044 0.299治疗3 个月后9.63±3.11*12.15±3.86*3.503 0.001

3 讨 论

DCM 并发CHF 主要临床表现为气促、下肢水肿、乏力、心悸、呼吸困难等，病死率较高。DCM 并发CHF 患者病情进展的重要过程是心肌肥厚、炎症细胞浸润等心室重构进程，故治疗该病时可从预防、抑制甚至逆转心室重构入手[6]。缬沙坦和ARNI 均为临床上治疗该疾病的常用药物，但有研究指出，ARNI可明显降低HF 患者心脏不良事件发生率，再次住院率和死亡率[7]。ARNI 相较于缬沙坦，可针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）及利钠肽两大系统改善心功能，具有利钠、排尿、扩张血管及逆转心脏重构的作用。因此，将该药物应用于DCM 并发CHF 可能有助于提高临床疗效。

在本研究中，ARNI 组总有效率（93.88%）高于缬沙坦组（77.55%）（P<0.05），说明ARNI 治疗DCM并发CHF 患者有助于提高临床疗效。可能的原因是ARNI 是由脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体结合剂配制而成的。脑啡肽酶抑制剂可抑制脑啡肽酶降解血管活性肽-利钠肽，增加利钠肽浓度，有助于增加血管通透性，扩张血管，降低心脏排出量，减轻心脏负荷，抑制心室重构；血管紧张素受体结合剂可通过选择性阻断AngⅡ结合受体的过程，抑制醛固酮释放，可有效扩张血管，降低血压[8]。两者配制而成的ARNI 具有降低血压，改变心电节律，增强心肌血氧供给，改善心室重构的作用，有助于提高临床疗效。

DCM 并发CHF 发生进展的主要机制为心室重构，该过程可由血液动力学和神经内分泌共同介导，表现为心脏胶原纤维增加，心肌细胞异常肥大，后经坏死、凋亡形成瘢痕组织，导致心肌纤维化，发生心室壁肥厚，心室扩大。而心室室腔的改变，引起心脏顺应性降低，进入失代偿期，诱发心力衰竭[9]。在本研究中，ARNI 组LVEDD、LVESD、NT-proBNP 水平低于缬沙坦组，LVEF 高于缬沙坦组（P<0.05），说明ARNI 治疗DCM 并发CHF 患者有助于改善心功能。可能的原因是ARNI 抑制心室重构，相关的机制有以下几方面：（1）可通过抑制RAAS 机制，减少醛固酮分泌，促进心肌血管生成，抑制心肌纤维化，有助于逆转心肌重塑；（2）可在机体肝酶作用下生成含有活性的脑啡肽抑制剂，可有效抑制脑啡肽酶发挥作用，降低对利钠肽的降解作用，升高利钠肽水平，进而有助于增加一氧化氮（NO）利用度，达到扩张心肌血管，减轻心肌纤维化，改善心肌肥厚，抑制心室重构；（3）可促进血管内皮生长因子（VEGF）释放，促进心脏血液循环，改善心肌灌注，缩小心肌灌注储备梗死区域，延缓心室重构进程，提高心功能，减轻心衰症状。

DCM 并发CHF 患者可在炎症反应中的发挥作用，分泌释放大量IL-6、TNF-α，并加快心室重构过程，使心肌细胞受损，心肌异常增厚，同时IL-6、TNF-α 水平升高也会引起hs-CRP、WBC 水平升高，进一步加重炎症反应，导致心肌损伤加剧。在本研究中，ARNI 组IL-6、TNF-α、hs-CRP、WBC 水平低于缬沙坦组（P<0.05），说明ARNI 治疗DCM 并发CHF患者有助于减轻炎症反应。可能的原因是ARNI 可通过作用于RAAS 系统，减少血清中IL-6、TNF-α等炎症因子和细胞间黏附分子-1 分泌释放，从而降低炎症反应，减轻心肌损伤。王彬宇等人的研究中指出，ARNI 可降低炎症反应，抑制心室重构，改善心功能，延缓CHF 疾病进程[10]，可验证本研究。

综上，ARNI 治疗DCM 并发CHF 患者有助于改善心功能，减轻炎症反应，提高临床疗效。