血清CysC、IL-35 水平与非ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 治疗短期预后的相关性

万 伟 胡良坤 梅迎丽

（麻城市人民医院，湖北 黄冈 438300）

经皮冠状动脉介入术（Percutaneous coronary in-tervention，PCI）作为治疗非ST 段抬高型心肌梗死（Non ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）的有效手段，能够疏通狭窄、闭塞血管，恢复患者心肌血流灌注，缓解病情[1]。但研究显示，即使经PCI治疗，仍有部分患者在术后发生不良心血管事件，导致患者病情加重，甚至猝死[2]。因此，为降低患者病死率，明确NSTEMI 患者PCI 治疗预后情况尤为重要。胱抑素C（CystatinC，CysC）在细胞基质的产生、降解动态平衡中发挥重要作用，且对半胱氨酸蛋白酶活性具有调节作用[3]。王建等研究表明，血清CysC在心血管疾病的发生、发展中发挥一定作用[4]。白细胞介素-35（Interleukin-35，IL-35）是IL-12 家族成员，对炎症、免疫细胞因子具有抑制作用，可抑制机体炎症、自身免疫性疾病的发生、发展[5]。郭利等研究表明，血清IL-35 水平与冠状动脉狭窄程度有关[6]。结合血清CysC、IL-35 作用机制，推测二者可能与NSTEMI 短期预后有关，且可能对NSTEMI 患者预后有一定预测价值。鉴于此，本研究观察血清CysC、IL-35 水平在NSTEMI 患者中表达，并分析二指标与患者短期预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，经医学伦理委员会审核，收集2018 年6 月至2020 年6 月医院收治的460 例NSTEMI 患者进行前瞻性队列研究。纳入标准：（1）NSTEMI 符合《不稳定性心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[7]中相关标准；（2）接受PCI 治疗；（3）24 h 内出现胸痛症状，且胸痛持续时间＞30 min。排除标准：（1）合并其他心脏疾病，如先天性心脏病、急性心衰等；（2）合并急性脑血管疾病，如脑卒中；（3）严重肝肾功能障碍；（4）合并肝癌、胃癌等恶性肿瘤疾病；（5）合并感染性、血液性疾病；（6）合并凝血功能障碍；（7）合并自身免疫系统疾病，如类风湿关节炎；（8）合并呼吸、循环系统疾病。

1.2 方 法

1.2.1 PCI 治疗 全部患者均行PCI 治疗，治疗前患者口服300 mg 阿司匹林肠溶片（长白山制药，国药准字H22023170，规格：300 mg/片），300 mg 硫酸氢氯吡格雷（深圳信立泰药业，国药准字H20120018，规格：300 mg/片），进行碘过敏试验，于右臂、双侧腹股沟区进行碘伏消毒，采用局部麻醉，麻醉成功后经桡动脉穿刺，沿导丝将鞘管推送至桡动脉，成功后回抽鞘管内血液，以防气泡进入血管内，采用肝素盐水封闭鞘管。经导丝将造影导管推进，行冠状动脉造影，造影前给予3 000 U 肝素，经冠脉造影明确病变部位性质、特征。根据主动脉根部特征选择指引导管，放置指引导管后追加肝素，100 U/kg，以此为通路将导丝推至血管远端，并根据血管直径选取适合的球囊，对靶血管病变部位精确定位，进行球囊扩张，若血管狭窄≥70%，则置入相应药物洗脱支架；再次进行冠脉造影观察血管再通情况，确保介入治疗效果良好，完成介入治疗。

1.2.2 短期预后及分组方法 对全部行PCI 治疗的NSTEMI 患者进行为期12 个月的随访，全部患者均于出院后3、6、9、12 个月到院复查，观察并记录全部患者随访期间不良心血管事件发生情况，包括严重心力衰竭（根据临床症状、体征、心电图、心脏超声等检查确诊）、心脏骤停（呼吸断续或停止、瞳孔散大、颈动脉搏动消失、心音消失）、心源性休克（收缩压≤90 mmHg 或平均动脉压下降≥30 mmHg，神态改变、发绀、肢体发冷、尿量减少）、猝死（心脏骤停前存在严重缺氧、窒息情况，意识突然丧失，血压、脉搏消失）等，以首次发生上述不良心血管事件中的1 种为终点事件，若出现≥1 种表示预后不良。根据结果分为预后不良组和良好组。

1.2.3 实验室指标检测方法 取患者入院时腹静脉血5 mL，以3 000 r/min 速率离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清CysC、IL-35 水平；采用化学发光法检测肌酸激酶同工酶（Creatine kinase-MB，CK-MB）、肌钙蛋白I（Cardiac troponin I，cTnI）水平。试剂盒均由武汉明德生物科技提供。

1.3 观察指标

设计一般基线资料调查问卷表，记录患者年龄、性别、合并症[高脂血症（甘油三酯水平≥2.3 mmol/L，或总胆固醇水平≥6.2 mmol/L）、高血压（参照《中国高血压基层管理指南(2014 年修订版)》[8]评定）、糖尿病（参照《糖尿病防治指南》[9]评定）]、吸烟史（吸烟指数（每日吸烟支数×吸烟年数）≥0.5）、饮酒史（男性饮酒量≥40 g/d，女性饮酒量≥20 g/d，且持续时间＞5 年）、左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF）。比较不同预后患者基线资料、入院时血清CysC、IL-35 水平及其他实验室指标，通过Logistic 回归分析血清CysC、IL-35 水平与NSTEMI患者PCI 治疗预后的关系，并分析血清CysC、IL-35预测NSTEMI 患者PCI 治疗预后的效能。

1.4 统计学方法

本研究计数、计量资料应用SPSS 23.0 软件分析，计数资料以n（%）表示，行χ2检验；计量资料经Shapiro-Wilk 正态性检验，正态分布者以±s表示，行t检验；血清CysC、IL-35 水平与患者PCI 短期预后的关系采用Logistic 回归分析；绘制受试者工作曲线（ROC），并计算曲线下面积（AUC）验证血清CysC、IL-35 水平预测效能；双侧检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 460 例NSTEMI 患者的短期预后结果

纳入的460 例NSTEMI 患者，经12 个月随访，随访时间为3-12 个月，平均随访时间（7.81±1.93）个月；短期预后不良79 例，占17.17%。

2.2 两组基线资料、实验室资料对比

较预后良好组比，预后不良组血清CK-MB、cTnI 水平较高，血清CysC、IL-35 水平较低，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其他基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线资料、实验室资料对比[±s/n(%)]

表1 两组基线资料、实验室资料对比[±s/n(%)]

项目年龄（岁）性别t/χ2 值1.139 P 值0.255 0.101预后不良组（n=79）63.25±5.63 52（65.82）27（34.18）14（17.72）65（82.28）17（21.52）62（78.48）19（24.05）60（75.95）31（39.24）48（60.76）24（30.38）55（69.62）45.96±2.63 57.38±5.75 4.03±0.86 0.75±0.19 17.50±3.15 1.197预后良好组（n=381）64.11±6.11 285（74.80）96（25.20）89（23.36）292（76.64）71（18.64）310（81.36）80（21.00）301（79.00）167（43.83）214（56.17）98（25.72）283（74.28）46.55±3.01 48.36±3.69 2.67±0.67 0.96±0.22 21.81±3.33高脂血症0.274 2.694高血压0.352 0.553糖尿病0.361 0.548吸烟史0.563 0.453饮酒史男女是否是否是否是否是否0.729 0.393左心室射血分数（%）CK-MB（ng/mL）cTnI（ng/mL）CysC（mg/L）IL-35（pg/mL）1.621 13.386 13.268 8.683 10.567 0.106＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 各主要变量与NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后的关系回归分析

将NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后情况作为因变量（1=预后不良，0=预后良好），表1 中具有统计学差异指标作为自变量（均为连续变量），Logistic 回归显示，血清CK、cTnl 水平高表达可能作为NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后的风险因子（OR＞1，P＜0.05）；血清CysC、IL-35 水平高表达可能作为NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后的保护因子（OR＜1，P＜0.05）。见表2。

表2 各主要变量与NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后的关系回归分析

2.4 血清CysC、IL-35 水平预测NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后不良的风险价值

将入院时血清CysC、IL-35 作为检验变量，将NSTEMI 患者短期预后情况作为状态变量（1=预后不良，0=预后良好），绘制ROC 曲线发现（见图1），血清CysC、IL-35 单一及联合预测患者短期预后不良AUC 分别为0.772、0.825、0.840，以入院时血清CysC、IL-35 水平的cut-off 值取0.835 mg/L、19.005 pg/mL 时，可获得最佳预测价值。相关参数见表3。

图1 血清CysC、IL-35 水平预测NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后不良风险价值的ROC 曲线图

表3 血清CysC、IL-35 水平预测NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后不良的风险价值

3 讨 论

王艳飞等研究表明，516 例NSTEMI 患者中，有92 例发生不良心血管事件，预后不良发生率为17.83%[10]。本研究中，全部460 例NSTEMI 患者，术后经为期12 个月随访，有79 例患者预后不良，占17.17%，与上述研究结论相似。由此可见，NSTEMI患者PCI 治疗后短期预后不良发生率较高，临床需予以重视。

CK-MB、cTnI 均为临床较为重要的心肌标志物，CK-MB 在心脏含量相对较高，当心肌受损时，CK-MB 可进入血液循环，导致血清CK-MB 水平骤增[11]。而cTnI 是存在于人体心肌细胞的正常物质，当心肌损伤时，可经心肌细胞释放至血液，血清cTnI 水平增加。本研究发现，预后不良患者CKMB、cTnI 呈高表达，且Logistic 回归发现，血清CK、cTnl 水平高表达可能作为NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后的风险因子。但因血清CK-MB、cTnl 水平在心肌损伤中敏感度较高，NSTEMI 患者均伴有不同程度的心肌损伤，血清CK-MB、cTnl 水平明显骤增。因此，临床仍需探寻其他生物学指标共同预测患者预后。

作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，血清CysC 可影响中性粒细胞的迁移，同时参与机体炎性反应。IL-35 是属于IL-12 家族的抗炎因子，主要由调节性T淋巴细胞、巨噬细胞、激活树突状细胞、内皮细胞产生，具有基因多态性，对T 细胞扩张、IL-10 的产生具有促进作用。本研究结发现，预后不良者血清CysC、IL-35 水平呈低表达，且Logistic 回归显示，以上两指标低表达增加患者预后不良的风险。其具体的机制可能是，基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）可促进动脉粥样硬化血管破溃，进而引起动脉斑块失稳，病情进展。CysC 作为MMPs 抑制剂，可降低此类蛋白活性，而血清CysC水平降低可导致MMPs 水平增加，促进病情进展。另一方面，CysC 对血管壁细胞外基质降低具有一定抑制作用，可延缓血管壁重构，进而抗动脉粥样硬化。研究指出，血清CysC 低表达可提通过炎症反应途径加重细胞损伤，组织蛋白酶表达异常，进而导致细胞外基质降解，血管壁重构，患者预后不良风险较高。IL-35 可与调节性T 细胞受体结合，对Teff 细胞的增殖、Th17 细胞的分化具有抑制作用，同时诱导T 细胞产生，增强自身免疫调节功能。动脉粥样硬化作为慢性炎性反应的发展过程，多种炎性因子参与其中，导致硬化斑块不断增厚、破损，进而引起不良心血管事件。而IL-35 可抑制炎症激活，阻止斑块发展，进而降低NSTEMI 患者PCI 治疗后不良心血管事件发生率。

最后，绘制ROC 曲线发现，血清CysC、IL-35 单一与联合均可预测患者短期预后不良，且以入院时血清CysC、IL-35 水平的cut-off 值取0.835 mg/L、19.005 pg/mL 时，可获得最佳预测价值。但本研究并未观察血清CysC、IL-35 水平之间的关系，研究存在局限，未来仍需进一步研究。

综上所述，血清CysC、IL-35 水平与NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后有关，二者联合检测更利于NSTEMI 患者PCI 治疗短期预后的预测。建议临床可通过检测NSTEMI 患者血清CysC、IL-35 水平预测患者PCI 治疗预后情况，以便尽早采取干预措施。