不同剂量艾司氯胺酮对腹腔镜胆囊切除患者术后恢复质量和疼痛的影响

李丽芳,王六一,程章勤,王立伟,2*

0 引言

腹腔镜胆囊切除术(Laparoscopic cholecystectomy,LC)由于住院时间短、创伤小、恢复快等优点,已成为治疗良性胆囊疾病的金标准[1]。约20%～60%的患者发生术后急性疼痛[2-3],不良的疼痛管理是术后并发症和慢性疼痛的危险因素[4]。围手术期多模式疼痛管理的目标是减少疼痛,改善预后。虽然阿片类药物对急性疼痛有效,但不良反应如恶心和呕吐、呼吸抑制及阿片类药物成瘾,影响了患者术后恢复质量(Quality of recovery,QoR)[5-6]。因此,围术期联合使用其他非阿片类镇痛药物,以此减少阿片类药物的用量,这不仅能最大程度地减少阿片类药物引起的相关不良事件的发生率,还可以改善患者术后早期恢复情况[7]。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体的拮抗剂,具有镇静和镇痛作用[8]。艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋单体,对NMDA受体有更强的亲和力,且副作用较少。研究表明,围术期使用艾司氯胺酮可以减轻术后疼痛[9-10]。关于艾司氯胺酮是否能够通过降低术后疼痛以及减少阿片类药物引起的不良事件来提高患者术后恢复质量的研究较少。此外,艾司氯胺酮最常见的不良反应是神经系统症状,且呈剂量依赖性。本研究旨在评估静脉输注不同剂量艾司氯胺酮对腹腔镜胆囊切除患者术后恢复质量和疼痛的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已获得徐州市中心医院伦理委员会的批准(XZXY-LK-20211209-051),并在Clinicaltrials.gov注册(2021年12月19日,注册号：ChiCTR2100054508)。选取2021年12月至2022年8月在徐州市中心医院接受腹腔镜胆囊切除术患者。纳入标准：①拟择期行LC的患者;②年龄18～65岁;③ASA Ⅰ或Ⅱ级;④BMI 18～25 kg/m2;⑤同意参与本研究并签署知情同意书。排除标准：①恶性高血压;②慢性疼痛史;③精神病史、中枢神经系统损伤;④手术麻醉史;⑤精神类药物使用者;⑥严重肝肾功能不全者;⑦有严重的心血管疾病和眼内压较高的患者;⑧甲状腺功能亢进患者;⑨在过去4周内使用任何止痛药、安眠药。终止标准：①手术时间>2 h;②手术方式改变;③沟通障碍。

1.2 试验分组 采用随机数字表法,将患者分成对照组(0.9%生理盐水)、0.2 mg组[艾司氯胺酮负荷剂量0.2 mg/kg,维持剂量0.2 mg/(kg·h)]和0.3 mg组[艾司氯胺酮负荷剂量0.3 mg/kg,维持剂量0.3 mg/(kg·h)]。受试者、麻醉医生以及评估者均对分组情况不知情。术前由不参与本试验的麻醉护士确定分组。

手术当日早晨,由麻醉护士打开信封确认分组情况。使用相同的注射器配制相同体积的生理盐水、0.2 mg/kg或0.3 mg/kg艾司氯胺酮(江苏恒瑞医药股份有限公司,生产批号：210522BL,2 ml∶50 mg)溶液,标记为“研究药物1”。在插管前1 min静脉注射“研究药物1”。试验维持药物标记为“研究药物2”。0.2 mg组和0.3 mg组分别以0.2 mg/(kg·h)和0.3 mg/(kg·h)艾司氯胺酮静脉输注,对照组以0.2 mg/(kg·h)输注生理盐水,直到胆囊切除。另一名麻醉医生使用纸板遮挡“研究药物2”。

1.3 麻醉方法 患者进入手术室后,常规监测生命体征(HR、BP、SpO2)。开放外周静脉通道,静脉滴注乳酸钠林格溶液。行桡动脉穿刺并置管,动态监测血压。MAP波动不超过基线值的±30%。麻醉诱导使用0.05 mg/kg咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司,生产批号：MS200803,2 ml∶10 mg)、2～2.5 mg/kg丙泊酚(北京费森尤斯卡比医药有限公司,生产批号：J20070007,20 ml∶200 mg)、0.4 μg/kg枸橼酸舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司,生产批号：11A02121,1 ml∶50 μg)和0.1～0.4 mg/kg苯磺酸顺阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司,生产批号：20042621,5 ml∶10 mg)。在气管插管前1 min静脉注射“研究药物1”。当达到肌肉松弛效果时,进行气管插管。行机械通气,参数如下：氧气流量1.5～2 L/min,吸∶呼=1∶2,呼吸频率(RR) 14次/min,潮气量(VT)6～8 ml/kg,维持PETCO2为35～45 mmHg。麻醉维持使用丙泊酚2～6 mg/(kg·h)和0.1～0.3 μg/(kg·min)瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司,生产批号：10A05041,1 mg)。持续输注“研究药物2”直到胆囊切除。根据MAP、HR和BIS值,调整丙泊酚和瑞芬太尼输注速率。所有手术均由临床经验丰富的麻醉医生和外科医生进行。手术结束时,停止输注丙泊酚和瑞芬太尼,患者入麻醉恢复室(PACU)复苏。当患者意识、呼吸、肌力恢复时,拔除气管导管。

术中如出现显著的血流动力学波动,使用20～50 μg去甲肾上腺素(天津金耀药业有限公司,生产批号：H12020621,1 ml∶2 mg)、0.2～0.5 mg阿托品(安徽长江药业有限公司,生产批号：H34021900,1 ml∶0.5 mg)。术后镇痛和止吐分别使用氟比洛芬酯[远大生命科学(武汉)有限公司,生产批号：H20183054,5 ml∶50 mg]和托烷司琼(西南药业股份有限公司,生产批号：H20041374,5 mg)。若NRS值大于3,则静脉滴注50 mg氟比洛芬酯。当患者出现恶心、呕吐或干呕时,静脉使用5 mg托烷司琼。

1.4 观察指标 主要结局指标：术后1 d的40项恢复质量(QoR-40)评分。次要结局指标：拔管后以及术后4 h、8 h、12 h、24 h、48 h静息与运动(咳嗽)时的疼痛评分(NRS值);血流动力学参数[插管前(T1)、插管后(T2)、气腹后10 min(T3)、胆囊切除后(T4)的HR和MAP];术中低血压和心动过缓的发生率;麻醉恢复时间;术后在PACU SpO2<95%、眩晕、噩梦、眼球震颤、复视的发生率。

1.5 评估方法 QoR-40量表是临床评估术后恢复情况最常用的工具,包括身体舒适度(12项)、身体独立性(5项)、疼痛(7项)、情绪状态(9项)和心理支持(7项),总分40～200分。QoR-40分数越高,说明恢复质量越好[11]。QoR-40量表中最小临床重要差异(MCID)表明临床疗效的改善或恶化,既往有研究报道,QoR-40的MCID为6.3[12]。

2 结果

本研究筛选了160例患者,其中8例患者由于拒绝配合、发烧、术后服用镇静药物退出试验,最终有152例患者纳入本试验,对照组50例,0.2 mg组51例,0.3 mg组51例。

2.1 三组患者一般资料和术中基本情况 三组患者年龄、性别、BMI、ASA分级、合并症、麻醉和手术时间、气腹时间和气腹压力之间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组患者一般资料和基本情况比较

2.2 三组患者术后恢复质量评分 术前三组患者的总QoR-40评分及5个维度的评分相比,差异无统计学意义(P>0.05)。与术前相比,三组患者术后1 d的总QoR-40评分、身体舒适度、情绪状态、心理支持、自理能力和疼痛评分均有所下降,差异有统计学意义(P<0.05)。术后1 d,0.2 mg组和0.3 mg组的总QoR-40评分、身体舒适度、情绪状态、心理支持、自理能力和疼痛评分均较对照组高,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 三组患者术前、术后总QoR-40评分和各维度评分(分)

2.3 三组患者疼痛评分比较 在静息和运动(咳嗽)时,0.2 mg组和0.3 mg组患者术后不同时间点的NRS值均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);但0.2 mg组和0.3 mg组在不同时间点的NRS值差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、表4。

表3 三组患者静息时不同时间点NRS值比较

表4 三组患者运动时不同时间点NRS值比较

2.4 三组患者血流动力学比较 0.2 mg组和0.3 mg组T1、T2、T3、T4的HR均较对照组高,差异具有统计学意义(P<0.05);0.2 mg组和0.3 mg组T1、T2、T3的MAP较对照组高,差异具有统计学意义(P<0.05);三组患者T4时的MAP比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。对照组低血压发生率为36.0%(18/50),高于0.2 mg组[13.7%(7/51)]和0.3 mg组[9.8%(5/51)],差异具有统计学意义(P<0.05);三组患者术中心动过缓发生率[6.0%(3/50)、2.0%(1/51)、0]比较差异无统计学意义(P=0.128)。

2.5 三组患者术后指标比较 0.3 mg组的麻醉恢复时间较对照组和0.2 mg组延长(P<0.05)。比较三组拔管后在PACU 期间SpO2<95%的患者例数,0.2 mg组和0.3 mg组少于对照组 (P<0.05);0.3 mg组比对照组和0.2 mg组术后更易发生眩晕(P<0.05);0.2 mg组和0.3 mg组术后眼球震颤、复视的发生率较对照组明显升高,且0.3 mg组的发生率高于0.2 mg组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表5 三组患者血流动力学比较

表6 三组患者术后指标比较

3 讨论

本研究从多维角度评估了静脉输注艾司氯胺酮对LC患者术后恢复质量和疼痛的影响。结果表明,静脉输注艾司氯胺酮可以提高患者术后恢复质量并且减轻术后疼痛。本试验中,较低剂量[负荷0.2 mg/kg,维持0.2 mg/(kg·h)]和较高剂量[负荷0.3 mg/kg,维持0.3 mg/(kg·h)]艾司氯胺酮在改善术后1 d恢复质量方面均优于对照组。对照组与0.2 mg组和0.3 mg组术后总QoR-40评分之间的差异分别为7.25和6.95,高于MCID(6.3),表明静脉输注艾司氯胺酮改善了临床疗效。本试验结果与以往报道的数据一致,Cheng等[13]认为,艾司氯胺酮[负荷0.25 mg/kg,维持0.125 mg/(kg·h)]可增强视频辅助胸外科手术后的恢复质量,并可减轻疼痛。然而,Moro等[14]发现,氯胺酮(麻醉诱导后0.2 mg/kg或0.4 mg/kg)并不能改善LC术后的恢复质量;Zhao等[15]认为,氯胺酮[负荷0.5 mg/kg,维持0.25 mg/(kg·h)]并没有提高乳腺癌手术后1 d的恢复质量。这种差异可能与研究人群的异质性和不同手术类型导致的不同预后有关。此外,不同的给药方式也影响患者术后恢复质量。

严重的疼痛会引起身体和心理不适并影响预后[16]。因此,有必要通过加强镇痛作用和减少阿片类药物引起的不良事件来改善术后恢复质量。本研究结果显示,静脉输注艾司氯胺酮可以减少术后48 h的NRS评分。在择期手术麻醉中,艾司氯胺酮是一种辅助镇痛药,可降低术后疼痛程度以及减少术后补救镇痛药物的消耗量[10,17-22]。一项荟萃分析显示,低剂量艾司氯胺酮在镇痛效果和安全性方面与吗啡相当,表明艾司氯胺酮是治疗急性疼痛管理的一种替代镇痛药[23]。本研究结果与既往临床研究结果一致,证实了围术期静脉使用艾司氯胺酮可以降低术后疼痛和术后补救镇痛药物的消耗量,从而有利于改善患者术后的恢复质量。

血流动力学的稳定性对患者至关重要,艾司氯胺酮具有拟交感神经作用[24]。药效学模型研究表明,艾司氯胺酮以剂量依赖的方式增加心输出量[25]。既往研究表明,艾司氯胺酮可维持麻醉诱导时老年患者的血流动力学稳定性[26]。吕婷敏等[27]的研究表明,亚麻醉剂量艾司氯胺酮可使老年患者纤维支气管镜检查术中血流动力学更稳定。本研究结果显示,艾司氯胺酮组血流动力学相对稳定,且艾司氯胺酮组低血压的发生率低于对照组。

本研究中,0.3 mg组的麻醉恢复时间比其他组更长。Eberl等[9]认为,艾司氯胺酮并不影响麻醉恢复时间。一项动物研究显示,氯胺酮可以通过刺激唤醒系统来加速异氟醚麻醉后的恢复[28]。可能的原因：①可能与药物的复合效应和物种差异相关;②艾司氯胺酮具有剂量依赖性的镇静作用,可能导致麻醉恢复时间延长[10]。艾司氯胺酮组术后在PACU期间SpO2<95%的发生率显著降低,这与阿片类药物使用量减少有关。艾司氯胺酮可有效对抗阿片类药物引起的呼吸抑制,这归因于艾司氯胺酮增加了通气CO2化学敏感性的作用[29]。神经系统症状是艾司氯胺酮的主要副作用[30],在本研究中,艾司氯胺酮组的头晕、眼球震颤和复视的发生率较高,这与艾司氯胺酮的剂量相关。

本研究存在一些局限性：①本研究为单中心试验,可能会限制结果的可推广性,需要更有力和更权威的试验来提供关键的证据;②预实验中发现,大剂量艾司氯胺酮[诱导0.4 mg/kg,维持0.4 mg/(kg·h)]严重延长了患者术后麻醉恢复时间,且术后精神症状发生率明显增加,考虑到患者的安全性和试验的可行性,最终调整了试验方案;③未来还需要严密结合神经免疫微环境的变化等客观指标佐证艾司氯胺酮对术后恢复质量和疼痛的影响;④本研究样本量较小,艾司氯胺酮不良反应的发生率存在不确定性,需要更大规模的研究来评估艾司氯胺酮对结局的影响。

4 结论

静脉输注艾司氯胺酮可提高LC术后恢复质量,且有较好的镇痛效果。然而,较高剂量的艾司氯胺酮延长了麻醉恢复时间,并增加了神经系统不良事件的发生率。本研究结果表明,艾司氯胺酮[负荷0.2 mg/kg,维持0.2 mg/(kg·h)]对改善术后恢复质量和疼痛是有益且安全的。