环泊酚与丙泊酚用于糖尿病患者手术全麻诱导时对脑氧饱和度的影响

张鼎发,吕洁萍,张涵云,张月灏

0 引言

随着现代社会生活方式的改变,糖尿病正逐渐成为全球范围内的慢性流行性疾病。预测至2030年,全球范围内2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者人数将达5.92亿[1],其中我国约有1.16亿糖尿病患者,居世界第一。近年来,我国糖尿病患病率显著增加。一项关于甲状腺、碘营养状态和糖尿病的流行病学调查显示,我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%[2],由糖尿病引起的全身多器官病变也日趋常见。糖尿病相关血管并发症及共病的存在极易导致或加重机体脑灌注损伤,由于手术室特殊的环境及外科手术操作与体位要求,围术期麻醉医生对大脑的监控手段有限,确保足够的脑灌注压(CPP)对预防围术期脑缺血或充血、改善患者预后至关重要。

丙泊酚作为常用全麻诱导药物,可通过激活AIR,抑制兴奋性氨基酸的毒性,促进p-Akt表达,进一步激活PI3K/Akt通路,上调脑组织Bcl-2表达水平,从而抗神经细胞凋亡;下调血浆中炎性因子TNF-α和IL-1β的表达,减轻机体炎症反应,发挥脑保护作用[3]。然而,丙泊酚在麻醉诱导时,由于剂量、注药速度等原因,易发生较强的循环抑制,常规诱导插管后,均出现轻度颅内压升高、脑灌注压显著下降[4]。环泊酚(Ciprofol)为(R)-构型异构体小分子化合物,与丙泊酚同属于短效GABA受体激动剂,根据前期临床药物试验,其与丙泊酚具有相似的安全性,未发现严重麻醉相关不良事件,且麻醉作用综合效价是丙泊酚的4.6倍[5]。本研究拟以丙泊酚作为对照,观察环泊酚用于糖尿病患者手术全麻诱导时麻醉效果及对围术期脑氧饱和度的影响,为临床麻醉药物选择和应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 样本量计算 本研究为随机对照试验,以研究对象的脑氧饱和度(rScO2)为主要结局指标,根据文献以及预试验结果,两组各需要研究对象27例,考虑10%失访率,本研究中两组各30例,共纳入60例研究对象。

1.2 一般资料 选取2021年10月至2022年10月在山西医科大学第一医院拟于全麻下接受手术的2型糖尿病患者60例,患者均已于内分泌科接受规范化治疗,治疗方案参考中国2型糖尿病防治指南(2020年版)。纳入标准：①年龄45～70岁;②美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级为Ⅱ～Ⅲ级;③经内分泌科确诊为2型糖尿病合并有糖尿病微血管病变(肾/眼);④手术预计时长为2～4 h;⑤临床病例资料完整。排除标准：①合并糖尿病急性并发症(酮症酸中毒、高渗性非酮症昏迷或低血糖发作);②颅脑手术及外伤史;③先天性脑血管狭窄及病变史;④有严重精神健康问题患者;⑤合并Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭;⑥合并重症感染、感染性休克或脓毒血症;⑦肝实质受损(ALT、AST>2倍正常值)或肝硬化Child C级;⑧肾功能衰竭;⑨其他无法控制的系统性疾病;⑩妊娠。采用随机数字法分为环泊酚组和丙泊酚组,每组30例。本研究经山西医科大学第一医院医学伦理委员会批准([2021]伦审字(K122)号),患者或家属均签署知情同意书。

1.3 麻醉方法 术前常规禁食禁饮,入室后监测患者生命体征(心率、氧饱和度),开放静脉通路,桡动脉穿刺动态监测血压。脑氧监测探头统一置于患者右前额,下缘位于眉毛上方约1 cm处,内侧边缘位于中线处。丙泊酚组采用丙泊酚+舒芬太尼+顺式阿曲库铵方案进行全麻诱导,2～3 mg/kg丙泊酚静脉推注,以2 ml/10 s的速度推注完毕;环泊酚组采用环泊酚+舒芬太尼+顺式阿曲库铵方案进行全麻诱导,0.3～0.5 mg/kg环泊酚(辽宁海思科制药有限公司生产,规格：20 ml∶50 mg,批号：H20200013)静脉推注,30 s内推注完毕。术中均采用吸入麻醉维持(七氟醚0.5%～3%),瑞芬太尼0.05～0.2 μg/(kg·min)持续靶控输注提供术中镇痛。其余药物使用参考标准化方案(诱导插管：舒芬太尼0.4 μg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg),术中按需追加药物,术后统一给予镇痛药物,其他药物使用情况详细记录,同时记录术中不良事件及处理方法。麻醉医生根据患者术中血流动力学情况以及脑电双频谱指数(BIS)值调整吸入麻醉剂及瑞芬太尼泵注剂量与速度,维持心率、血压波动幅度在基础值的20%以内、BIS值40～60,术后拔除气管导管入麻醉恢复室(PACU)。Steward苏醒评分≥4分时,患者可从PACU转出,返回病房。

1.4 观察指标 ①患者一般资料：年龄、性别、BMI、ASA、HbA1c、空腹血糖(FBG)、手术时间、术前血气乳酸含量、C反应蛋白(CRP)水平。②术中指标：分别于入室(T0)、诱导插管后(T1)、诱导插管后30 min(T2)、手术结束(T3),测量患者平均动脉压(MAP)、心率(HR)、局部脑氧饱和度(rScO2)、BIS值。于T1采集患者静脉血,3 000 r/min离心15 min后,取血清冷冻保存。采用基于生物素双抗体夹心酶联免疫吸附法测定乳酸含量(Lac)与CRP水平,操作均严格按照说明书进行,确保研究结果的有效性。③术后短期脑功能：分别于术前1 d、术后1 d、术后7 d,采用简易精神状态量表(MMSE)评估患者基础认知功能情况,并判断其是否有新发认知功能障碍。④观察并记录全麻诱导插管期不良事件及处理方法,记录两组患者围术期指标(术中出血量、手术时间)变化。

2 结果

2.1 一般资料比较 环泊酚组、丙泊酚组患者高血压例数(13、14例)、年龄、性别、体重指数(BMI)、美国麻醉医师协会分级(ASA)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、手术级别及时间等比较差异无统计学意义(P>0.05),且术中均未发生严重手术/麻醉相关不良事件,可排除术前高血压及不同术式对试验结果的影响,具有可比性。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 两组各时点MAP、HR、rScO2、BIS比较 MAP组间主效应差异无统计学意义(P>0.05)、时点间主效应差异有统计学意义(P<0.05),时点间与组间存在交互作用(P<0.05)。进一步分析组间和时间的单独效应,两组受试者诱导插管前/诱导插管后/麻醉维持期MAP均存在显著差异(P<0.001),但与丙泊酚组比较,环泊酚组诱导插管后平均动脉压下降幅度更小。

HR、rScO2与BIS组内各时点间单独效应差异均有统计学意义(P<0.05)。局部脑氧饱和度rScO2正常范围约为70%±6%(范围为58%～82%)[6],其临界值为51%,目前被公认为检测脑缺血的阈值,以此阈值为标准,两组均无明显的诱导插管期脑缺血事件发生。HR、rScO2与BIS各参数组间的主效应差异无统计学意义(P>0.05),时点间与组间不存在交互作用(P>0.05),即两组诱导插管药物对麻醉诱导插管期血流动力学与脑灌注影响差异无统计学意义。见表2。

2.3 两组乳酸含量与CRP水平比较(两组各排除1例极端值) 术前、T1时,两组乳酸与CRP水平的主效应差异无统计学意义(P>0.05);不考虑测量时间,两组间乳酸与CRP水平的主效应差异无统计学意义(P>0.05);乳酸与CRP水平的时点间与组间不存在交互效应(P>0.05)。见表3。

2.4 两组患者认知功能情况(MMSE评分) 各时点间MMSE评分的主效应差异有统计学意义(P<0.05);不考虑测量时间,两组间MMSE评分的主效应差异无统计学意义(P>0.05);MMSE评分的时点间与组间不存在交互作用(P>0.05)。与术前1 d比较,两组术后1 d的MMSE评分均降低(P<0.05),术后7 dMMSE评分均升高(P<0.05)。见表4。

表2 两组患者全麻诱导插管时各时点间血流动力学及脑灌注指标比较

表3 两组患者全麻诱导插管前后乳酸及CRP水平比较

表4 两组患者全麻前后MMSE评分比较

2.5 两组不良反应发生率比较 本研究只选取注射痛及诱导插管后低血压两类不良事件,环泊酚组诱导插管时出现注射痛2例、低血压[本处所指诱导插管后低血压定义为低于绝对血压阈值(MAP<50 mmHg)或相对血压阈值(基线血压降低30%)[7]]8例,总不良反应发生率为33.33%(10/30);丙泊酚组术中出现注射痛8例、低血压13例,总不良反应发生率为70.00%(21/30)。两组总不良反应发生率比较差异有统计学意义(χ2=8.076,P=0.004)。

3 讨论

近年来,糖尿病的发病率以及手术患者中糖尿病所占比例逐年增高,中国糖尿病患病率已高达10.9%,至少10%～20%的外科手术患者合并糖尿病,相较于1型糖尿病,2型糖尿病患者微血管病变并发症的出现时间更早,往往在诊断时即可伴有糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变[8]。围术期高血糖、糖尿病合并心脑血管并发症患者的麻醉管理等问题日益凸显。

并发症及共病的存在是2型糖尿病患者脑灌注损伤及认知功能障碍的高危因素[9]。一项对合并有微血管病变的糖尿病患者脑灌注研究的综述表明,2型糖尿病患者在枕叶、DMN相关区域和小脑等部分脑区域的脑灌注明显降低,并与学习、记忆、注意和执行功能下降有关。在高血糖环境下,血小板被激活,聚集并黏附于血管内皮层;缺氧状态下,氧自由基产生增多、活动性增强,诱发炎症级联反应,二者共同作用导致糖尿病患者大血管病变的发生[10-11]。同时,蛋白质糖基化终末产物(AGEs)的积累会改变蛋白质生理功能和理化性质,诱导插管促炎介质的表达,也可引起组织老化和功能衰退,造成血管并发症,一系列氧化应激反应使得血管病变随时间积累逐渐加重[12]。脑缺血再灌注后,CRP、乳酸等通过诱导插管分子表达上调直接参与脑血管内炎症过程,加重血管功能损伤[13]。炎症反应与氧化应激是导致糖尿病患者血管病变,继而影响脑灌注的重要环节。因此,本研究选取两类血管炎症代表性标志物,比较其围术期改变,结果表明,环泊酚组诱导插管前后乳酸及CRP水平与丙泊酚组无明显差异,二者对围术期血管造成的影响可视为等效。

脑灌注或脑血流(CBF)是指每单位时间输送到一个组织单位的血液量,主要负责向大脑输送氧气和营养物质[14]。通常情况下,可认为人脑血流量与脑灌注压水平正相关,与脑代谢需求相吻合[15],脑的自我调节主要依靠脑灌注压来维持脑血流的稳定。全身麻醉下的患者没有临床意义上的脑灌注体征和症状,同时受限于术中实时监测手段不足,极易出现隐匿性脑灌注不足事件,造成大脑功能甚至结构性损伤,导致术后神经系统并发症的发生几率增加,影响患者远期预后。当脑灌注压过低(低于自调节下限)时,脑血流可能依赖于平均动脉压(MAP),在这种情况下,rScO2随MAP的改变而改变(麻醉时MAP的个体差异和自动调节的下限可能使不同个体的rScO2-MAP关系不同)。Matsuoka等[16]关于全身麻醉与脑区脑氧饱和度的研究也认为,rScO2主要受MAP和脑血流的影响,而不是受动脉氧合状态的影响。rScO2的变化与MAP、PaCO2变化相关,而与HR、PaO2、SaO2的变化无关,提示动脉血压也是脑氧合的关键因素。

目前常用的脑灌注监测方法包括TCD监测大脑中动脉(MCA)血流速度与连续测量脑组织氧饱和度近红外光谱NIRS。BIS是一种测量与意识水平相关的皮层电活动的指标,可以无创地指示大脑活动水平。几例全身性低血压和BIS同时降低的病例报告都表明,BIS可以提示脑灌注不足。一项关于失血性休克引起脑低灌注的随机对照研究支持BIS监测可以反映并检测脑灌注临界下降,并可能监测脑电活动恢复作为治疗干预的响应[17]。因此,本研究选取灌注相关指标MAP、rScO2、BIS,尽可能在保证手术顺利进行的前提下实现对脑灌注的预测。结果显示,麻醉诱导插管前后,两组各时点间的血流动力学变化基本相同,在给予患者等效剂量的环泊酚与丙泊酚后,环泊酚组诱导插管后MAP下降幅度明显更小,HR、BIS等参数组间无显著差异,两组rScO2未下降至阈值,表明两组均未造成明显的诱导插管期脑缺血事件。

研究发现,全麻患者意识消失后1 min内,组织血氧饱和度基本保持稳定[18]。已知诱导插管药物丙泊酚和舒芬太尼均有降低脑氧耗的作用,提示此时间范围内患者脑氧供同步减少才能保持脑氧代谢平衡。一般认为,全身麻醉诱导插管期心排血量降低或脑灌注压/脑血管阻力比例失衡可能是脑灌注下降进而减少脑氧供的主要原因。本研究全麻诱导插管后MAP波动明显,而rScO2只轻度降低亦证明此观点。

丙泊酚是目前最常用的静脉全麻药,主要通过增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)与突触后膜GABA-A受体的亲和力从而产生麻醉作用,具有起效快、半衰期短、停药后体内无明显蓄积、苏醒迅速等优点[19],被广泛用于麻醉诱导插管、维持以及临床多种需要镇静的情况。然而,由于外周血管扩张与直接心脏抑制的双重作用,在麻醉诱导插管期间丙泊酚可使患者心排血量、心脏指数、每搏指数和总外周阻力降低,从而导致动脉压显著下降,缓慢注射时降压作用不明显,但麻醉作用也随之减弱,此作用呈剂量依赖性,对老年人的心血管抑制较重。环泊酚与丙泊酚同属于短效GABA受体激动剂,在丙泊酚化学结构的基础上引入环丙基,形成手性结构,增加了立体效应,从而增强了与GABA-A受体的亲和力[20-21]。基础研究和临床试验均显示,环泊酚具有明确的镇静或麻醉作用[5]。本研究结果表明,作为麻醉剂,环泊酚与丙泊酚均可满足外科手术对麻醉的镇静要求,但环泊酚组诱导插管时不良反应的发生率明显低于丙泊酚组,尤其在防止注射痛方面环泊酚的效果更加明显。

MMSE评分可较好地评价术后短期认知功能情况[22]。本研究选取的各时点间MMSE评分有明显改变,表明接受手术/麻醉刺激会使患者短期认知功能受到影响,术后7 d评分反而升高,考虑与受试者反复接受多次测试、对答案产生记忆等有关。两组患者BMI、FBG等影响认知功能的指标[23]差异无统计学意义,表明两组患者术前认知功能情况基本相同,组间MMSE评分差异无统计学意义,表明全麻诱导期使用环泊酚或丙泊酚对受试者围术期短期认知功能影响无显著差异。

本研究存在一定的局限性。首先,未测量中心静脉压。中心静脉逆行置管是一种有创的监测方法,对于接受外科手术的患者不是必要的;没有采用经颅多普勒评估脑血流量,是由于在手术过程中有保护垫支持患者以及术式要求,患者头部常没有空间放置设备。其次,在额头进行的rScO2测量可能无法检测到大脑其他区域尤其是后部区域的潜在缺血性事件,无法准确反映全脑灌注情况。本研究观察指标,如BIS、Lac、CRP等,多为间接指标,因此,本研究仅简单预测两组患者的围术期脑灌注情况,如需明确脑灌注变化情况还需更直接和精确的指标。最后,实验样本量有限,尚需大样本、多中心的研究来保证预测结果的可靠性。

综上,麻醉诱导药物会导致患有2型糖尿病合并微血管病变的手术患者脑氧饱和度下降,在部分患者中会导致短期认知功能障碍;与丙泊酚比较,环泊酚用于糖尿病患者手术麻醉可显著降低诱导后低血压及术中相关不良事件发生率;在对机体围术期脑氧饱和度影响与改善术后短期认知功能两方面,二者基本无差别。与丙泊酚比较,环泊酚诱导插管时微循环血流动力学波动较小,患者舒适性更高,可安全应用于全身麻醉。