rTMS对阿尔茨海默病认知障碍和精神行为症状的治疗进展

张 焜,赵袁志,吴向平*

0 引言

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一类以不同程度认知障碍为特征的神经退行性疾病,是老年期痴呆症常见病因,也是公共卫生系统沉重负担之一[1-2]。2016年全球约有540万人患AD,其中多数患者年龄≥60岁,预计至2050年,AD患者人数每20年新增数将翻一番[3]。AD患者发病后,随着疾病进展,将出现进行性失语、记忆力减退甚至丧失、执行能力降低及其他包括冷漠、幻觉在内的精神行为症状(BPSD),这些BPSD均会对患者的日常生活造成严重影响,导致生活质量下降[4]。目前,老年AD治疗主要依靠口服药物,但药物的使用相对有限,且因疾病具有病程长、反复加重等特点,长时间用药可能会有不同程度不良反应发生,严重影响治疗安全性,患者用药依从性受影响,治疗效果受限[5-6]。非侵入性脑刺激(Noninvasive brainstimulation,NIBS)技术现已被逐渐用于神经退行性相关疾病患者认知障碍的治疗,如经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation,TMS)[7]。TMS可诱导电流并改变皮层活动,经磁脉冲传送至大脑区域[8-9]。TMS有4种刺激模式,分别为单次脉冲、成对脉冲、爆发模式脉冲、重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)[10],其中rTMS独特的特定重复形式脉冲序列能直接调节神经兴奋性及皮层功能,效果更佳[11]。rTMS包括≤1 Hz低频刺激,可降低皮层兴奋性,≥5 Hz高频刺激,可增加皮层兴奋性[12]。目前,rTMS已被广泛用于痴呆和认知障碍的治疗,同时也与其他药物联合用于AD治疗。

1 AD患者认知障碍和精神行为症状治疗现状

认知功能涵盖社会认知与神经认知2个方面,前者包括工作记忆、警惕性、注意力、推理、处理速度、解决问题等领域,还包括视觉感知和听觉感知的过程,后者则主要涉及检索、存储、编码及对自身或他人信息理解知晓的高级心理过程[13-14]。目前,AD患者认知障碍及精神行为症状的治疗仍以药物为主,部分条件允许的患者还定期接受心理治疗。抗精神病药是AD患者认知障碍和精神行为症状的主要治疗药物,但抗精神病药物不良反应大,已有研究证实,长期使用抗精神病药物可增加AD患者死亡风险[15],所以通常不推荐临床使用,或者推荐使用相对安全的药物,且应小剂量分阶段使用,而非长时间使用,以保证治疗的安全性,降低因长时间药物治疗带来的风险。

2 rTMS概述

rTMS是一种经电磁感应刺激电流来刺激大脑的一种无创技术,主要治疗过程是将平面线圈放置在接受治疗者运动区头皮处,在小指肌上对运动诱发电位进行记录[16]。rTMS主要有低频和高频2种刺激模式,设备需要在同一刺激点位重复给予慢节律低频或快节律高频的刺激,通过将磁信号重复施加在刺激皮层上,增加时程总和。相较于单脉冲TMS,更能有效诱导神经元的活动产生变化,继而不断刺激神经元,使更多连接神经元得到兴奋,增加兴奋性突触电位总和,造成皮层间兴奋抑制联系失衡,继而经刺激频率、刺激间隙、刺激强度的调节,来使神经元兴奋性长期发生改变,达到治疗的目的[17-19]。由此可见,rTMS不仅能对远隔皮层和局部生理生化功能产生影响,且刺激后产生的生物学效应还将持续至停止刺激后的较长一段时间,具有相对理想的神经网络结构与功能重塑的效果,能改善认知障碍[20]。然而,rTMS调节皮层兴奋性也受多重因素影响,如空间位置、刺激点位、刺激强度、刺激时间、刺激频率等,不同位置、点位、强度、时间、频率及次数带来的皮层调节效果不一,如频率≤1 Hz主要是降低皮层兴奋性,频率>1 Hz则主要是提高大脑皮层兴奋性[21-22]。

3 rTMS对AD患者认知障碍的影响

关于rTMS用于改善AD患者认知障碍的应用效果有一些研究,所涉及的领域包括注意力、记忆力、语言功能及执行能力。

3.1 rTMS对AD患者注意力及执行能力的影响 AD患者存在明显的注意力及执行能力缺陷[23-24]。最近一项研究证实,实施rTMS治疗,能帮助认知障碍患者缩短执行能力测试时间,大大改善其执行能力[25]。上述研究均证实了rTMS对认知障碍患者注意力及执行能力的治疗价值,可能的原因：AD患者注意力减退及执行能力下降与右额下回相关脑网络退化有关,在实施rTMS刺激治疗后,刺激的产生能直接对大脑皮质兴奋性产生调节作用,继而调控脑网络,从而达到改善AD患者认知障碍中注意力缺陷及执行能力下降的目的[26]。尽管上述研究已经证实了rTMS在AD患者注意力与执行能力改善方面的积极作用,但治疗方案、刺激治疗时参数设置尚不统一,且上述研究均选取轻中度AD患者,因此,治疗方案的设计及其是否对重度认知障碍患者有效,均需要进一步研究。

3.2 rTMS对AD患者记忆力的影响 记忆力减退是AD患者首发症状,且以情景记忆减退最为严重[27]。有报道,无论是高频rTMS及低频rTMS,均能用于AD患者的记忆力改善,这主要与刺激部位及刺激频率有关[28]。Cotelli等[29]使用10 Hz的rTMS刺激AD患者的左侧前额叶背外侧,结果显示,患者情景记忆障碍明显改善。2011年的一项研究中,研究人员为AD患者使用20 Hz的rTMS刺激楔前叶,结果显示,患者的听觉语言学习测试延迟回忆得到明显改善[30]。上述研究均是关于高频rTMS在有记忆障碍AD患者中的应用报道,为后续AD伴严重认知功能障碍患者的治疗提供了参考。不仅高频rTMS可以对AD患者记忆力有较好影响,低频rTMS在疾病记忆力改善中的应用也备受关注。Koch等[31]使用rTMS刺激楔前叶治疗AD,并研究该方法对患者记忆的影响,结果显示,对健康人群及伴有记忆力减退的患者实施1Hz的rTMS刺激治疗后,无论是健康者还是患者,对词语及面孔的识别记忆能力均有所提高。虽然目前关于rTMS在AD患者记忆力减退中的研究包括了低频与高频两种模式,且均证实了治疗效果,但关于高频治疗的研究更多,且与低频治疗的研究进行比对发现,rTMS高频刺激治疗AD患者记忆障碍效果明显优于低频刺激治疗,究其原因可能与高频刺激带来的功能障碍区域神经可塑性逆转效果更佳、双侧大脑半球神经活动平衡恢复更好有关,但确切的作用机制及不同频率具体应用效果还有待研究[32]。

3.3 rTMS对AD患者语言功能的影响 语言功能障碍、交流不畅、流利性失语均是AD患者常伴的语言功能障碍,表现在语言理解障碍、对人或者事物命名困难等方面[33]。从rTMS应用于AD认知障碍治疗以来,已有多项研究证实了其应用价值。2012年,一项研究对轻中度AD患者实施了20 Hz的rTMS治疗,在该研究中使用物体或动作图片命名任务观察患者认知尺度,结果显示,对左右的前额叶背外侧实施刺激,患者的动作命名有较好改善[29]。而Devi等[34]也使用了与上述研究相同的模式对轻中重度AD患者实施刺激治疗,得出的结果与上一项研究近似,即高频刺激患者两侧前额叶背外侧,能够很好地帮助患者动作命名改善,且这种改善不仅仅只针对轻中度患者,在重度患者中改善效果也较理想,同时重度患者的动作命名也得到改善。不仅如此,该研究还对患者听觉、理解等进行研究,并在治疗后展开观察,结果显示,高频刺激AD患者左侧前额叶背外侧能直接影响其对句子、指令的听觉理解能力,并且这种改善结果持续到治疗结束后8周。rTMS对AD患者语言功能的影响价值较好,简单分析可能的机制与原因：在实施rTMS刺激治疗后,不断刺激语言相关区域,使语言相关的皮层区域的连通性及有效性增加,使得语言网络系统能够对接收的信息更好地处理,因此患者语言功能在刺激后得到明显改善[35]。上述研究结果表明,rTMS对AD患者认知障碍中的语言功能也有一定改善效果,但具体的机制还需要进一步分析。

4 rTMS对AD患者BPSD的影响

4.1 AD患者BPSD现状 AD患者除认知障碍外,还会出现其他非认知障碍的BPSD。BPSD通常被定义为痴呆患者,特别是AD患者在疾病进展中发生的一种情绪、简单知觉及行为方面的障碍,包括妄想、幻觉、抑郁、冷漠、焦虑、睡眠障碍及激越等症状[36]。AD患者BPSD发病率高,约为70%～100%[37]。三项欧洲研究观察了痴呆常见BPSD发病率情况,结果显示,冷漠是最常见的(48%～64%),其次是抑郁(37%～57%),再者是焦虑(34%～46%)[38-40]。AD患者一旦合并BPSD,将直接导致身体功能障碍及认知能力降低,同时也会给AD患者的主要照护者带来巨大压力与生活负担,因此,尽早对AD患者实施干预,改善BPSD尤为必要[41]。

4.2 rTMS对AD患者BPSD的影响 目前,已有诸多研究将rTMS用于改善AD患者BPSD。国内刘文邦等[35]使用rTMS技术联合多奈哌齐治疗AD,使用神经量表(NPI)观察干预前后的BPSD评分变化,同时使用简易精神状态量表(MMSE)及老年性痴呆评定量表-认知分量(ADAS-cog)评分观察患者干预前后的认知功能变化,结果显示,rTMS技术联合多奈哌齐治疗AD患者疗效良好,可明显改善患者BPSD症状。Wu等[25]使用rTMS技术联合低剂量抗精神病药物治疗AD,使用阿尔茨海默病评定量表(BEHAVE-AD)和神经精神量表(NPI)评估AD的BPSD,发现与单独使用低剂量抗精神病药物治疗AD相比,低剂量抗精神病药物联合高频rTMS治疗,可以显著改善患者的认知功能以及BPSD症状。Jiang等[42]分别使用高频rTMS和低频rTMS治疗伴BPSD的AD患者共4周,使用BEHAVE-AD对患者BPSD症状进行评估。治疗2周后,高频rTMS组的BEHAVE-AD评分较治疗前明显下降,治疗4周后持续下降;低频rTMS组的BEHAVE-AD也明显低于治疗前;不同时间点组间对比显示,高频组患者的BEHAVE-AD评分显著低于低频TMS组患者。结果表明,高频rTMS对AD患者BPSD的治疗具有见效快、疗效好、安全性高等优点。

5 rTMS治疗AD认知障碍和BPSD症状的生物学机制

虽然rTMS治疗对AD患者的认知障碍及BPDS有较理想的改善效果,但其生物学机制目前尚未完全明确,目前只有各种假说支持其治疗,主要有长时程增强效应、促神经元放电。

长时程增强效应,又称长期增益效应(Long-term potentiation,LTP),是发生在2个神经元信号传输中的持久增强现象,能够同时对2个神经元产生刺激。LTP是突触传递功能可塑性的重要形式,大量体外和体内实验证实,rTMS可增加LTP[43]。Huang等[44]发现突触可塑性改善与海马依赖空间认知的改善有关,与健康组、轻度认知障碍组比较,AD组早期神经突触减少,且不同认知程度的AD患者其突触缺失程度也不同。研究证实,高频rTMS能通过诱导LTP来帮助突触活动增加,继而使AD的突触损伤程度减轻,对学习和记忆的改善均有利[45]。有研究建立了AD小鼠模型,并观察到rTMS的实施能通过增加LTP,使淀粉样蛋白β分泌减少,随之减少前体蛋白分泌,小鼠空间认知能力得到提升[46]。可见rTMS用于AD患者认知障碍与BPSD的治疗与LTP有一定关系,但目前相关的研究并不多,且多为动物模型研究,仍需要在未来多开展临床研究加以验证。

除了LTP外,rTMS还可以通过提高胆囊收缩素(Cholecystokinin,CCK)表达来提高神经元放电频率,达到治疗的目的[47]。在啮齿动物模型中,CCK表达增加被证实能提高海马区学习和记忆能力[48]。在AD神经影像学计划的一项研究中发现,脑脊液中的CCK 表达度是一种新的生物标志物,与AD病理学关键解剖区域认知状态及灰质体积均有关[49]。但目前相关的研究极少,关于rTMS治疗AD认知障碍与BPDS的促神经元放电机制尚待证实与明确。

6 rTMS联合药物治疗AD的疗效

rTMS用于AD的治疗虽然能较理想地帮助患者认知和精神症状改善,但也只是作为辅助治疗手段,还需要联合使用AD常用药物,才能确保获得更为理想的效果[50]。目前,AD患者的治疗并无特效药物,多根据患者具体情况个性化用药,如针对乙酰胆碱浓度降低,可以使用胆碱酯酶抑制剂;联合使用中成药,如复方海蛇胶囊,这类药物具有安全性好、可长时间使用等优点[51-52]。赖慧国等[53]探讨轻度AD患者使用卡巴拉汀联合rTMS治疗的效果,对比单纯药物治疗和联合治疗的效果,结果显示,两组患者治疗4周后,生活自理能力、认知功能等均有改善,但联合组改善效果更佳,表明将rTMS与药物联合治疗AD可以提高治疗效果。王志华等[54]采用rTMS联合多奈哌齐治疗轻中度AD,发现联合治疗的效果更佳。上述虽然都是关于药物联合rTMS治疗AD疗效的研究,并且均证实了联合治疗的价值,但研究主体并未提及其认知和精神症状,且纳入患者病情多为轻中度,因此相关结论还需要进一步证实。早在1999年,Clark等[55]将奥氮平联合rTMS用于AD患者精神行为症状的治疗,该研究比较了联合治疗与单纯药物治疗的疗效,发现联合治疗总有效率更高,患者行为精神症状改善更佳,表明药物联合rTMS治疗AD对患者精神行为症状改善效果较药物单用更佳,也证实了rTMS在AD辅助治疗中的价值。但目前国内外相关的研究仍较少,缺少大样本、长时间的研究,还需要进一步研究分析。

7 小结

rTMS不仅可以治疗AD的认知功能障碍,也可以治疗AD伴发的BPSD症状,虽然认知障碍和BPSD分别是AD表现的不同维度,但二者之间密切相关。rTMS治疗AD认知功能研究方面,临床疗效的多维度评估及具体治疗方案仍是国内外研究的重点难点。而rTMS治疗AD患者BPSD的研究较认知功能的相关研究更少,目前仍主要集中在疗效方面的探讨,对于rTMS频率等参数的相关讨论较少,一般认为高频疗效优于低频。另外,因BPSD的症状多,且能够用于协助评估的量表较多,尚未形成明确共识。此外,rTMS治疗AD仅作为辅助治疗手段,还需要与药物联合应用,但目前AD患者治疗尚无特效药,且关于联合治疗对患者认知及精神行为改善的相关研究并不多,其应用及价值仍有局限,期待在未来能开展更多的研究,改变既往研究的局限,更好地指导治疗,为rTMS治疗AD患者的认知障碍及BPSD提供合理依据。