临床药师对5例肿瘤患者使用PD-1抑制剂导致心脏毒性案例的分析和思考

王阳洋,李美云,黄重庆,盛赠美,刘丽华*

0 引言

作用于靶向抑制性受体细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、程序性死亡蛋白(Programmed death-1,PD-1)及程序性死亡蛋白配体-1(Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的这一类药物对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等肿瘤患者有益。其中PD-1表达于T细胞表面,其功能是调节过度的自身免疫反应[1]。PD-1抑制剂的作用机制是中断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用,从而阻断来自配体的抑制信号,延长T细胞的活化,进而诱导T细胞攻击癌细胞。目前,PD-1抑制剂导致的不良反应也逐年增多,包括内分泌疾病、肝炎、肺炎、皮疹和结肠炎[2]。其中,PD-1抑制剂诱发的心脏毒性尤其值得关注。

本文通过分析5例使用PD-1抑制剂后出现相关心脏毒性的病例,探讨PD-1抑制剂致心脏相关不良反应的特点以及临床药师参与新型抗肿瘤药物治疗实践的模式,以期为免疫相关不良反应的防治提供参考。

1 病史摘要

患者1：男,73岁,2021年10月发现前胸壁肿块,于某院就诊,CT检查发现胸骨体骨质破坏伴软组织肿块形成,考虑肿瘤性病变可能。11月23日,病理显示为转移性分化较差的癌,PD-L1表达100%。完善相关检查,考虑“前胸壁肿块查因,原发灶不明转移性恶性肿瘤”。12月8日予以信迪利单抗200 mg d1,每3周1次免疫治疗。12月11日患者精神、食欲、睡眠欠佳。12月27日患者再次入院,实验室检查示心脏标志物升高(见表1)。心电图示窦性心动过速。经临床医生与药师共同讨论后,考虑患者心肌损伤可能由免疫心肌炎引起,临床予以激素治疗(甲泼尼龙80 mg,qd),同时予以曲美他嗪、尼可地尔护心治疗。2022年1月9日,患者最终因肿瘤进展并发多器官功能衰竭死亡。

患者2：男,59岁,2021年10月因腰背部疼痛就诊于某院,入院后完善胸腹部CT、支气管镜等检查,诊断为小细胞肺癌。11月5日予以信迪利单抗200 mg+依托泊苷0.1 g d1-d3+顺铂30 mg d1-d3方案,每3周1次化疗联合免疫治疗。患者既往有“高血压3级 很高危”。11月26日查心肌酶及肌钙蛋白较前升高(见表1)。患者无明显胸闷、气促,心电图示窦性心律,未见明显ST抬高及压低,暂停免疫治疗,予以甲泼尼龙40 mg bid冲击治疗,曲美他嗪调节心肌代谢。12月8日甲泼尼龙减量至40 mg qd治疗,患者好转出院,出院后患者继续口服激素治疗。2个月后患者因肿瘤快速进展死亡。

患者3：男,75岁,2021年5月14日就诊于某院,病理检查示中分化鳞状细胞癌。9月15日起以替雷利珠单抗+多西他赛d1+卡铂d1,每3周1次化疗联合免疫治疗。患者既往有“高血压2级 很高危”。10月12日患者入院拟行第2次化疗。患者诉近1周来快速行走时出现胸闷、气促、乏力,休息后可缓解,无胸痛。入院完善相关检查,心肌酶、肌钙蛋白明显升高(见表1)。心电图示窦性心动过速,中度左偏电轴。治疗上予以比索洛尔抗心室重构,阿司匹林抗血小板聚集等。10月14日肌钙蛋白-I持续升高,复查心电图示窦性心律,非特异性ST抬高。查体：心脏各瓣膜区未扪及震颤,叩诊心界大小正常。心脏彩超示：左房增大、室间隔增厚,三尖瓣及主动脉瓣轻度反流。左室舒张功能减退,收缩功能在正常范围,左室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)：60%。10月15日肌钙蛋白-I继续升高,请临床药学会诊后,高度怀疑患者为替雷利珠单抗所致的免疫性心肌炎,建议启用激素冲击治疗,加用甲泼尼龙120 mg,qd。3 d后患者心肌酶指标较前好转,转当地医院继续治疗。

患者4：男,63岁,确诊肺恶性肿瘤1年余,先后规律予以“培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗”抗肿瘤治疗后进展,予以帕博利珠单抗治疗3次。患者诉6 d前无明显诱因出现咳嗽、咳痰,呈阵发性,有明显气促,以活动后为主。2021年11月9日入住心内科,入院查心肌酶、肌钙蛋白明显升高(见表1)。心电图：窦性心动过速,部分导联ST-T改变,肢导联低电压。心脏彩超示：三尖瓣轻度反流,主动脉弹性下降,左室舒张功能减退,收缩功能在正常范围,LVEF：58%。予以阿司匹林抗血小板治疗,美托洛尔抗交感兴奋等。11月12日心内科请临床药学及肿瘤科会诊后,考虑患者为免疫相关心脏毒性,建议予以激素治疗。当天患者突发意识丧失,心电监护考虑快速型室速,予以胺碘酮抗心律失常,患者最终死亡。

患者5：男,48岁,确诊肺恶性肿瘤7月余,5月前予以“信迪利单抗200 mg+紫杉醇脂质体240 mg d1+顺铂40 mg d1-d3”行抗肿瘤治疗5周期。2021年12月17日入院,入院查心肌酶、肌钙蛋白明显升高(见表1)。患者无明显胸闷、气促、不适。心电图未见明显异常。心脏彩超示：左心增大,左室壁增厚;主动脉弹性下降,左室舒张功能减退,收缩功能在正常范围,LVEF：58%。患者同时合并药物性肝损伤。经药师和医生共同讨论后,考虑信迪利单抗所致心脏毒性,予以甲泼尼龙琥珀酸钠100 mg,每天1次对症支持治疗。随着患者一般情况及监测指标的好转,甲泼尼龙琥珀酸钠随之减量使用。

以上5例患者既往均无心脏基础疾病,且没有使用其他心脏毒性药物。5例患者均未进行心肌活检。5例患者住院期间心肌酶指标及脑钠肽(Brain natriuretic peptide,BNP)指标的变化见图1。

表1 入院时5位患者心肌酶及BNP指标

图1 5例患者心肌酶指标及BNP指标变化

2 讨论

2.1 PD-1抑制剂致心脏毒性的关联性评价 根据《药品不良反应术语使用指南》[3]中关联性评价标准：①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系。在本文中,5例患者既往无心血管系统疾病病史,且用药前心肌酶指标均正常,在输注PD-1抑制剂一段时间后,均出现了心肌酶指标的异常,因此考虑PD-1抑制剂导致心脏毒性的可能性大。②反应是否符合该药已知的不良反应类型：PD-1抑制剂导致心血管系统的不良反应,其说明书、指南及相关文献中均有描述,属于已知的不良反应类型。③停药或减量后,反应是否消失或减轻：患者出现心脏毒性后,均未再使用PD-1抑制剂继续行抗肿瘤治疗,5例患者采用常规护心治疗后效果不佳,除患者4外,其他4例患者在糖皮质激素治疗后明显缓解,但最终患者1、2、4因肿瘤进展而死亡。④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应：5例患者均未再次使用。⑤反应是否可用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释：患者1未联合其他抗肿瘤药物,患者2、3、4、5联合其他化疗方案。联合方案中铂类药物的心脏毒性较少见,仅有多西他赛和贝伐珠单抗有心血管毒性报道,但仅限于联合蒽环类药物的乳腺癌患者中。尚未在接受多西他赛、贝伐珠单抗治疗其他晚期癌症的患者中有报道。此外,5例患者均未联合可能导致心脏毒性的其他药物,因此可判断本文患者1、2、3、5不良反应的关联性评价为“很可能”,患者4不良反应的关联性评价为“可能”。

2.2 PD-1抑制剂致免疫性心脏毒性的机制 PD-1抑制剂诱导心脏毒性的病理生理学机制尚不明确。对出现免疫相关心脏毒性的患者的组织学分析显示,主要原因可能是CD4+/CD8+T淋巴细胞和少数巨噬细胞的浸润[4]。

还有研究证实,心脏毒性的发生可能与T细胞激活、IL-17等细胞因子的产生和升高等相关[5]。Heinzerling等[6]对患者行心脏活检或尸检后,发现患者存在心肌细胞肥大、间质和血管周围纤维化、局灶性心内膜纤维增厚等,还可出现间质炎症,主要伴有淋巴细胞和间质纤维化或T细胞浸润,且无嗜酸性粒细胞增多的情况。

2.3 PD-1抑制剂致免疫性心脏毒性的流行病学及特点 免疫治疗相关的心脏毒性在近两年显著增长,相关心脏毒性的报道也逐渐增多,同时临床对这一毒性类别的认识也在逐渐加深。PD-1抑制剂可导致心脏毒性不良反应,如心肌炎、心包炎、传导异常、心肌病、急性冠状动脉综合征等。在所有心脏毒性事件中,心肌炎是最常见的心脏毒性反应。根据美国临床肿瘤学会(ASCO)的免疫检查点抑制剂治疗相关不良事件的管理指南,PD-1抑制剂相关心脏不良反应的表现范围从轻到重,且症状通常是非特异性的,一般可表现为胸痛、呼吸困难和乏力等,从无症状的心脏生物标志物升高,到提示急性冠状动脉综合征、心力衰竭加重或严重的多系统损伤导致心源性休克和死亡的症状[7]。

然而,有研究显示,虽然PD-1抑制剂相关心肌炎的发生率较低,约1%[8],但后果严重,PD-1抑制剂相关心肌炎患者的死亡率为25%～50%[9]。

在所有报道的PD-1抑制剂相关心脏毒性病例中,超过一半发生在治疗早期,联合治疗更加常见。本文中的5例病例,PD-1抑制剂诱发的心脏毒性最早发生在治疗后的第19天,最晚发生在治疗后的第5个月。这与大多数病例报道的心肌炎时间范围一致[10]。在使用PD-1抑制剂1～3个周期后,有可能发生心脏毒性,长期应用没有停止或降低心脏毒性的发病率。因此,临床医生及药师应警惕短期和长期使用PD-1抑制剂的潜在副作用。

目前,肌钙蛋白被认为是心肌炎的标志物,也是确认或排除心肌炎诊断的最敏感的标志物。几乎所有心肌炎病例均表现为肌钙蛋白升高。有研究认为,肌钙蛋白升高的程度同样是心脏毒性的合理预测指标[11]。而本文的5例患者均出现不同程度的肌钙蛋白升高,患者4的肌钙蛋白升高到7.263 ng/ml,而最终此患者预后不佳。BNP是左心室功能障碍和急性心脏应激的标志物[12],但BNP的特异性较差,在癌症相关炎症中,患者可能在基线时就升高,本文的5例患者均存在BNP升高。

心脏毒性也可能引起心脏电生理的紊乱,但多为非特异性。文献报道的心脏毒性多可表现为ST段抬高[13],除此之外还可表现为完全性房室传导阻滞[14]、窦性心动过速[15]、心律失常[16]等。本文的5例患者仅有患者3、患者4出现心电图的改变,但均无特异性。

心脏超声被认为是评估免疫相关心脏毒性的一线无创影像学检查。有研究显示,射血分数正常并不排除免疫相关心肌炎,超过一半的免疫相关心肌炎患者(51%)LVEF无明显下降[9]。本文中3例患者行心脏彩超检查,LVEF在正常范围内,均未见明显下降。

2.4 PD-1抑制剂致免疫性心脏毒性的高危因素和早期识别 传统意义上的心血管疾病危险因素(吸烟、高脂血症等)和既往心血管相关疾病病史是否是PD-1抑制剂相关心脏毒性的危险因素,目前仍没有确切的定论。本文5例患者在接受PD-1抑制剂治疗前均无心血管疾病。但目前有研究表明,糖尿病病史、阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖可能导致患者产生更危重的结局,特别是PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗的患者[17]。

心脏毒性常与其他免疫相关不良反应共同出现,如重症肌无力。Maki 等[18]等报道了1例伴有糖尿病的63岁男性膀胱癌患者,使用帕博利珠单抗治疗30 d内出现了重症肌无力的症状,同时伴有心肌酶指标升高和心电图异常等,提示患者存在重症肌无力伴心肌炎,经治疗患者好转出院。Takai等[19]等报道1例77岁男性在首次输注帕博利珠单抗3周后,出现上睑下垂和复视,超声心动图显示室壁运动弥漫性减弱,射血分数降低至29%,最终因心脏骤停死亡。对于此类同时出现其他免疫相关不良反应的患者,尤其是最先表现为心肌炎或重症肌无力的患者,在临床治疗中更需严密监控,警惕同时发生的心脏毒性。

2.5 PD-1抑制剂致免疫性心脏毒性的管理 本文的5例患者在应用PD-1抑制剂过程中引发了一系列的毒性反应,导致肿瘤治疗中断,其中3例患者因相关症状或肿瘤进展而死亡。

在使用PD-1抑制剂期间,密切监测心脏毒性非常重要,主要的心脏毒性监测方法包括心电图、心脏生物标志物、超声心动图、放射性核素心肌显像、血管造影、心脏磁共振和心内膜心肌活检等。如果怀疑为PD-1抑制剂治疗引起的严重心脏毒性,应立即采取多学科诊断方法,同时需暂停PD-1抑制剂治疗,直至确定患者肌钙蛋白及其他心肌酶指标升高或心脏监测指标异常的原因。本文中5例患者在考虑为PD-1抑制剂所致的心脏毒性后均停药。

心脏毒性的最佳管理除多学科诊治且停止PD-1抑制剂治疗外,还需早期使用皮质类固醇以及难治性病例的二次免疫调节的治疗。与其他免疫相关的不良反应类似,一般情况下给予大剂量皮质类固醇(1～2 mg/kg强的松或者甲泼尼龙1 g/d)。一项病例对照研究显示,较低的类固醇剂量与较高的肌钙蛋白和心脏毒性发生率有一定的关系,在研究中同样将甲泼尼松1g/d作为治疗免疫相关心肌炎的标准起始剂量,提示在所有免疫相关心肌炎病例中,早期使用大剂量糖皮质激素治疗至关重要,糖皮质激素应使用至肌钙蛋白恢复正常、心电图异常消退和左室收缩功能改善,至少应持续4周左右[17]。而本文的5例患者均采用激素治疗,但其中3例患者并未得到明显的改善,考虑可能与激素未能足量足疗程使用相关。除了激素的使用外,心电图出现ST段抬高的患者,建议行紧急冠状动脉造影,以排除急性冠状动脉综合征。必要时,β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和大剂量阿司匹林也可作为心力衰竭患者的辅助治疗[20]。如果症状持续存在而实验室结果没有相应改善,还可考虑使用大剂量静脉注射免疫球蛋白,或者使用其他免疫抑制药物,如英夫利昔单抗等[21]。必要时还可考虑置入临时起搏器以替代心脏工作,促使心脏稳定跳动,以维持机体的正常运行[22-23]。有文献报道,使用血浆置换后,可将药物加速从机体代谢,使心脏不良反应情况好转[24]。此外,还有部分个案报道了使用特定药物治疗心脏毒性的方法,如阿伦单抗成功治疗1例PD-1抑制剂致免疫相关心肌炎患者[25]、使用阿巴西普治疗1例重症肌无力合并心肌炎的患者[26]。这些研究均为免疫相关心脏毒性的治疗提供思考及依据。

2.6 PD-1抑制剂的药学监护 在PD-1抑制剂使用过程中,临床药师应进行用药监护及宣教。首先需充分了解患者所用药物的相关毒性。用药前应确保患者对PD-1抑制剂有良好的认知且已充分了解PD-1抑制剂的相关不良反应。临床药师需对患者用药过程中的相关症状体征进行严密观察,以保证不良反应的早期发现和鉴别。出院后继续对患者进行随访,出现相关症状后嘱其立即就医。一旦发生相关不良反应需积极处理,临床药师对不良反应的症状及主要信息进行记录并积极上报。此外,临床药师需了解PD-1抑制剂药物不良反应的处理措施,除了PD-1抑制剂相关的甲状腺功能减退、糖尿病,其他系统不良反应一般应选用糖皮质激素足量足疗程治疗。患者出现PD-1抑制剂相关毒性后是否能再次使用同类药物一直是临床讨论的重点,因此,需对患者发生此不良反应的情况进行分级和全面评估,经医师、药师综合讨论后方可决定。最后,临床药师可对此类不良反应案例进行归纳整理、分析和评价,总结经验与教训,以此降低药物不良反应发生几率,保障临床用药安全合理。

3 结论

本文通过对5个PD-1抑制剂导致心脏毒性病例进行分析,提醒临床及时发现PD-1抑制剂不良反应。PD-1抑制剂导致的心脏毒性可能早发,并可能以非特异性症状开始,如疲劳、虚弱,然后出现急性心力衰竭的明显特征。临床特征评估与实验室检查等相结合;有助于诊断PD-1抑制剂相关的心脏毒性。PD-1抑制剂相关心脏毒性的发生率低,且症状非特异性,需要引起临床医生及药师的密切关注。