复荣通脉胶囊联合利拉鲁肽对2型糖尿病颈动脉内膜中层厚度的影响

马艳霞 崔荣岗 刘 燕 孟莹莹 王凤英 田风胜

1.河北省沧州中西医结合医院内分泌三科，河北沧州 061000；2.河北省沧州中西医结合医院神经康复二科，河北沧州 061000；3.河北省沧州中西医结合医院影像科，河北沧州 061000

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是缺血性脑血管病发生、复发和病死事件的独立危险因素[1]。颈动脉评估对反映和追踪动脉粥样硬化疾病有着独特的优势[2]。颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）目前被认为是动脉粥样硬化的替代测量指标，CIMT 值增加提示心脑血管疾病发生、发展及病死的风险较高[3]。利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽-1 类似物，已显示可以降低CIMT[4-5]。

中医认为，“久病必瘀”是糖尿病性大血管病变的病因，其病机多为气阴两虚、瘀阻经络，治疗应益气养阴、活血通络[6]。本研究收集河北省沧州中西医结合医院（我院）收治的T2DM 合并颈动脉内膜增厚的患者，以探讨在利拉鲁肽基础上联合复荣通脉胶囊治疗对于T2DM 患者CIMT 及脂代谢、炎症指标等的影响，拟为T2DM 合并大血管病变的中西医结合治疗提供更合理有效的临床用药思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2021 年3—10 月我院收治的T2DM 合并颈动脉内膜增厚的患者100 例。按照用药不同将其分为复荣通脉胶囊联合利拉鲁肽组（治疗组，n=50）、利拉鲁肽组（对照组，n=50）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性，见表1。纳入标准：①均符合《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的T2DM 诊断标准[7]；②均符合《中医病证诊断疗效标准》[8]的诊断标准，辨证分型为气阴两虚、瘀血阻络证；③年龄18 ～75 岁，BMI＞25 kg/m2；④三酰甘油（triglyceride，TG）≤5.6 mmol/L，总胆固醇（total cholesterol，TC）≤7.8 mmol/L；CIMT ≥1.0 mm。排除标准：①TG＞5.6 mmol/L，TC＞7.8 mmol/L，CIMT＜1.0 mm；②6 个月内发生急性糖尿病并发症、重大手术或严重创伤史者；③对本研究用药过敏者，对利拉鲁肽有严重胃肠道副作用者；④恶性肿瘤患者、甲状腺髓样癌病史者。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均对本研究知情，且签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

治疗组患者行利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，国药准字 J20160037，规格：3 ml ∶18 mg）皮下注射，剂量为0.6 mg，1 次/d，2 周后调整剂量为1.2 mg，1 次/d，或合并合理降糖药，控制空腹血糖＜7.0 mmol/L，餐后2 小时血糖＜10.0 mmol/L。治疗组在对照组治疗方案基础上辅以复荣通脉胶囊（河北省沧州中西医结合医院制剂室，成分：水蛭、地龙、全蝎、黄芪、当归、玄参、葛根、穿山甲、牛膝、甘草，规格：0.5 g/粒）治疗，每次5 粒，每日3 次，于三餐后服用。两组治疗疗程均为16 周。研究期间10 例患者因无法耐受严重的胃肠道反应停用利拉鲁肽而退出研究。最终有90 例患者完成研究，其中治疗组47 例，对照组43 例。

1.3 观察指标及评价标准

①人口学资料和一般情况。包括性别、年龄、糖尿病病程、治疗经过及用药情况等。②疗效性观测指标。检测TG、低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、TC、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C 反应蛋白（high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）实验室指标，并对患者的CIMT 进行检测。CIMT 通过彩色多普勒超声仪（美国G.E.公司，DS 2000）检测，患者仰卧，颈部暴露，将探头频率设置为10 MHz，检测管腔内膜交界面到中膜与外膜交界面之间的垂直距离，该距离即为CIMT。正常：CIMT＜1.0 mm，增厚：CIMT 1.0 ～1.5 mm，斑块：二维超声下颈动脉血管局部增厚，且CIMT＞1.5 mm[9]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，行t检验，各组治疗前后的比较应用配对样本t检验，不符合正态分布的用[M（P25，P75）]表示，行秩和检验，计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验，CIMT 与各指标的相关性用Pearson 相关分析，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 实验室指标与CIMT的相关性分析

对总体研究对象的CIMT 的与实验室指标进行Pearson 相关分析，LDL-C、Hcy、hs-CRP 与CIMT呈正相关（P＜ 0.05）。见表2。

表2 实验室指标与CIMT的相关性分析

2.2 两组用药后实验室指标比较

两组治疗后CIMT、LDL-C、TC、TG、Hcy、hs-CRP 与治疗前比较，指标好转，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。治疗组CIMT、hs-CRP 治疗效果（治疗后-治疗前）与对照组治疗效果相比，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

3 讨论

目前已知CIMT 是动脉粥样硬化替代标志物，已被证明与心血管疾病及脑梗死有关[10]。增加的CIMT 是心脑血管事件的有力预测因子[11]。

Kuopio 缺血性心脏病研究提示，CIMT 每增加0.1 mm，心肌梗死风险就会增加11%[12]。并且，CIMT 可预测不良肾脏结局、微量白蛋白尿发展和肾功能恶化[13]。老龄、男性、高血压、高BMI、高LDL-C、低HDL-C、糖尿病和吸烟已被证明与CIMT增加有关。上述危险因素可以影响体内氧化应激和炎症水平，或直接损害血管壁的内皮功能，与动脉粥样硬化形成密不可分[14]。本研究中，CIMT 与LDL-C、Hcy、hs-CRP 水平呈正相关，与HDL-C 水平呈负相关，也证实了上述结论。临床医师需密切关注CIMT 带来的心脑血管危害，并尽量控制其危险因素。

利拉鲁肽被广泛用于治疗T2DM，其非血糖作用包括减轻体重、抗氧化应激、减轻炎症反应，且利拉鲁肽可延缓动脉粥样硬化的发生和发展，发挥血管保护作用。本研究证实，对照组在治疗16 周后CIMT、TG、LDL-C、TC、Hcy、CRP 水平较对照组有所改善（P＜ 0.05），提示利拉鲁肽可改善血脂、抗氧化、减轻炎症反应，并且可以降低CIMT。对于利拉鲁肽降低CIMT 的原因，可从以下几点解释：①抗炎和抗氧化作用可改善内皮细胞功能障碍；②降低LDL-C，抑制单核/巨噬细胞聚集；③抑制巨噬细胞摄取氧化型LDL-C，减少泡沫细胞形成；④抑制平滑肌细胞增殖、迁移；⑤增强斑块稳定性[5，15]。

T2DM 中医命名为“消渴病”，清·唐容川在《血证论》中提出用化瘀法治疗消渴。本病的发生发展过程中，瘀血既是病理产物，又是重要的致病因素[16]。故应以平衡阴阳、益气活血、祛瘀通络为大法[17]。复荣通脉胶囊益气养阴、活血通络，以水蛭破血通络、逐瘀消癥，水蛭“主逐恶血瘀血、月闭，破血瘕积聚，无子，利水道”[18]，为君药。地龙、全蝎解毒散结、通经活络，助君为臣。黄芪补气升阳，当归补血活血，二者有补气养血之功，同时兼有防君臣峻烈伤正之用；玄参滋阴凉血，葛根解表生津，穿山龙活血祛风，三者共用以养阴活血，且消燥热，行凝血；首乌藤有养血安神、祛风通络之功，以上六味药共为佐药。川牛膝引药下行，兼有通经活络、活血化瘀之性，甘草益气补中、解毒兼调和诸药，二者共为使药。全方共奏益气养阴、活血通络之效。

本研究中，经过16 周的治疗，相比对照组，治疗组CIMT 及hs-CRP 水平均有所改善（P＜ 0.05），提示复荣通脉胶囊可通过降血糖、改善炎症因子表达、调节血脂、抗凝、抗血小板、抗氧化应激等多个环节发挥抗动脉硬化、改善患者血管内皮功能的作用[19-20]，从而降低颈动脉内膜斑块厚度、降低hs-CRP 水平。

综上，本研究结果提示利拉鲁肽能够降低T2DM 患者颈动脉内膜中层厚度、炎症指标及同型半胱氨酸水平，改善血脂；复荣通脉胶囊有助于改善T2DM 患者炎症指标、降低CIMT，值得临床进一步推广应用。