凝血功能指标和血尿素对子痫前期的诊断价值

李园园 刘冬霞 马中立 崔世红 李根霞

郑州大学第三附属医院妇产科，河南郑州 450052

子痫前期（preeclampsia，PE）是发生在孕20 周以后的一种妊娠期疾病[1]，至今病因和发病机制不明确，但有研究表明该病病理表现为血管痉挛和内皮损伤，导致各个器官血液灌注减少，是导致母胎不良结局的主要因素[2]。目前PE 的主要治疗方式是终止妊娠，但对于病情较重的患者，分娩后仍有子痫或母体脏器功能恶化的可能，甚至病死。规范化围产保健系统的建立，提供了疾病的早期监测，如何运用常见化验指标的变化预测疾病的发生和进展，仍有待研究。凝血功能及肾功能的改变，常早于临床症状出现[3]，既往有关于凝血功能或肾功能指标与妊娠期高血压疾病关系的研究，但两者联合探讨与PE 发病的研究较少，本研究旨在通过对凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚体（D-dimer，D-D）和血尿素（blood urea，UREA）水平的分析，探讨其对PE 的预测价值，寻找能够预测疾病进展的指标，早发现、早干预，从而降低母婴不良结局的发生率。

D-二聚体；UREA：血尿素图1 D-D、APTT、UREA 单独诊断PE 的ROC 曲线

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1—12 月在河南省妇幼保健院（本院）建档、规范化产检并分娩的220 例非连续收治的孕妇为研究对象，按照《中国妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》诊断标准[4]，分为正常组100 例，PE 组60 例，重度子痫前期（severe preeclampsia，sPE）组60 例。纳入标准：①非多胎妊娠；②可查阅到完整可靠资料者；③按规定产检者；④孕龄均大于20 周。排除标准：①慢性高血压或肾炎合并妊娠；②凝血功能障碍性疾病合并妊娠；③产后失访、临床资料不完整者。本研究获得本院医学伦理委员会审批（批号：2022-228-01）。

1.2 方法

查阅医院电子病历系统，取得孕妇的年龄、孕龄、体重指数（body mass index，BMI）、血压、新生儿出生体重等资料。

1.3 观察指标

孕妇于孕20 ～28 周产检时采集静脉血4 ml于真空硅胶采血管内，充分混匀后立即送检。采用ACLTOP750LAS 分析仪（Werfen）检测血凝指标（PT、APTT、D-D），UREA 采用酶学方法，检测仪器型号为AU5800（贝克曼库尔特）。

1.4 统计学方法

统计分析软件使用SPSS 22.0，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，方差齐多组间两两比较采用LSD-t法，方差不齐多组间两两比较采用Kruskal-WallisH检验的成对比较，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线分析APTT、D-D、UREA 对PE 的预测作用，得出最佳诊断值。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般情况比较

三组孕妇年龄比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；分娩孕龄、BMI、血压（收缩压、舒张压）、新生儿出生体重比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。sPE 组血压、BMI 高于其余两组，分娩孕龄、新生儿出生体重低于其余两组；正常组血压、BMI 低于PE 组，分娩孕龄、新生儿出生体重较PE 组高，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 三组孕妇一般资料比较（x ± s）

2.2 三组化验指标比较

三组PT、APTT、D-D、UREA 比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。sPE 组PT 水平低于PE 组和正常组，APTT、D-D、UREA 较PE 组和正常组高，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。正常组PT 水平高于PE 组，APTT、D-D、UREA 水平均低于PE 组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 三组化验指标比较（x ± s）

2.3 血凝指标和UREA水平对PE的预测价值分析

研究对象为正常组和PE 组，制作血凝指标和UREA 的ROC 曲线预测PE 发生，APTT、D-D、UREA 的ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.72、0.80、0.84（P＜ 0.05），APTT 最佳预测值为24.14 s，敏感度为78.33%，特异度为56.67%；D-D 最佳预测值为1.45 mg/L，敏感度为66.67%，特异度为98.33%；UREA 最佳预测值为3.88 mmol/L，敏感度为68.33%，特异度为88.33%。见表3、图1。

表3 D-D、APTT、UREA单独诊断PE的价值分析

3 讨论

PE 对孕产妇和围产儿会造成严重损害，是孕产妇病死的主要原因之一[5]。2020 版妊娠期高血压疾病诊治指南指出，妊娠期高血压因复杂，尤其是PE-子痫具有多因素、多通路致病特点[9]。目前缺乏有效预测指标，发现时孕妇往往已出现严重并发症甚至危及胎儿，需终止妊娠，常错失最佳干预时机。研究发现，器官功能障碍和新陈代谢异常早于临床症状出现。本研究通过绘制ROC 曲线发现常规化验指标对PE 有预测效能。

本研究结果显示，PE 组、sPE 组与正常组年龄比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），sPE 组BMI、血压高于PE 组、正常组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。王永萍等[6]研究发现孕前高BMI 是妊娠期高血压发生的危险因素之一，孕前BMI 是描述母体妊娠前体质状况的指标，高BMI 是不良母婴结局的危险因素[7]，故提倡女性孕前和孕期合理管理体重。

3.1 凝血指标与PE

PE 患者体内凝血及纤维蛋白溶解相关因子水平异常，出现凝血亢进纤溶受损，继而出现血液高凝致微血栓形成，致孕妇多器官受损及胎儿生长受限、胎儿窘迫等一系列并发症[8]。PT 反映机体外源性凝血功能，其缩短一般见于血栓性疾病、血液高凝等。APTT 反映内源性凝血功能。

本研究结果显示，sPE 组PT 低于PE 组、正常组，APTT 则高于PE 组、正常组（P＜ 0.05），与任丹玉等[9]研究结果相符合。提示sPE 患者外源和内源性凝血途径均被激活，血液高凝故PT 缩短，消耗了大量凝血因子，APTT 延长。Ekun 等[10]研究则显示，PE 孕妇APTT、PT 水平较正常孕妇明显增高，与上述结论不一致，可能与病例入选标准、样本量及检测时机有关。也有研究结果表明，PE 组PT、APTT 水平与正常组比较差异无统计学意义。本研究结果显示，APTT 对PE 发病有辅助预测价值，APTT 为24.14 s 时诊断价值最高，敏感度为78.3%，特异度为56.7%，这与任丹玉等[9]研究结果一致，且其研究发现APTT 联合其他指标对疾病严重程度诊断价值更高。

D-D 反映凝血和纤溶系统的激活，间接反映血栓形成活性，D-D 升高说明体内高凝或继发纤溶亢进[11]。本研究结果显示，sPE 组D-D 为（1.66±0.44）mg/L，高于PE 组的（1.22±0.14）mg/L 及正常组的（0.56±0.22）mg/L，且PE 组D-D 高于正常组（P＜ 0.05）。正常妊娠机体处于低纤溶、高凝状态。但也有研究提示纤溶存在精准的调节过程，总体纤溶亢进可导致血栓形成和纤维蛋白降解产物明显增加[12]。因PE 病理性高凝，活跃的凝血级联反应可引发纤维蛋白溶解，血浆D-D 水平升高。目前关于D-D 水平与PE 疾病严重程度的研究结论不一致，多数结果表明D-D 与疾病严重性呈正相关。Lucena 等[13]研究发现，PE 患者孕晚期血浆D-D 水平高于正常妊娠者，这与本研究结论符合。

本研究结果显示，D-D 对PE 发病有预测价值，D-D 为1.45 mg/L 时诊断价值最高，敏感度为66.7%，特异度为98.3%。因PE 患者血管内皮损害，纤溶系统被激活，抗凝血酶减少，故血D-D 浓度升高。有研究表明D-D 单独诊断PE 的价值不高，但本研究D-D 对PE 的预测效能与目前多数研究结论一致，但最佳诊断阈值有差异。Duan 等[14]发现血浆D-D 预测PE 的AUC 为0.919，其截断值为1.765 mg/L。

3.2 UREA与PE

血压长期升高造成肾脏血管损伤，因此肾脏是PE 最容易损伤的脏器之一。有学者认为肾脏代谢产物UREA 清除受阻时可表现为血UREA 升高[15]，其可作为PE 发病的预测指标。本研究结果显示，sPE 组UREA 水平为（6.22±0.27）mmol/L，PE 组为（4.26±0.78）mmol/L，正常组为（3.27±0.43）mmol/L，随着病情严重程度增加，UREA 水平呈上升趋势，且三组比较差异有统计学意义（P＜ 0.05）。UREA 的ROC曲线结果表明其AUC 为0.84，截断值为3.88 mmol/L，敏感度为68.3%，特异度为88.3%。有研究表明妊娠期高血压疾病中血尿素氮水平随病情进展而上升，对PE 有诊断价值，UREA 与尿素氮呈正相关，一定程度上血尿素氮水平可反映UREA 变化，故本研究结论与现有研究符合。

综上，本研究筛选出临床常见化验指标预测PE，对临床工作有一定帮助。局限性在于只分析了APTT、D-D、UREA 的单独诊断价值，未分析三者联合或联合其他指标时的预测效能，且样本量较少，需大样本前瞻性研究验证。PE 患者延长孕周的同时孕妇风险增加，胎儿过早出生则围生期病死率升高。如何权衡母婴安全，选择合适孕周终止妊娠仍是临床决策的难点，还需进一步探索新技术、新思路。