大剂量糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗PD-1相关重症心肌炎20例

刘青旭,邓一柯

(华中科技大学同济医学院附属同济医院1.肿瘤科;2.耳鼻咽喉-头颈外科,武汉 430030)

近年来,肿瘤免疫治疗备受瞩目,其中免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已成为癌症治疗的一个重要突破。与传统的化学治疗(化疗)和靶向治疗不同,ICIs不是直接杀伤肿瘤细胞,而是通过增强抗肿瘤免疫反应达到治疗效果。目前,主要的ICIs包括程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂[1]。虽然ICIs为晚期肿瘤患者带来长期的临床获益,但同时也可能引起免疫相关不良反应(immune-related adverse event,irAE),甚至威胁生命。其中涉及皮肤、内分泌系统、肝脏、肺脏、胃肠道、心血管系统等多个方面[2],尤其是与ICIs相关的心肌炎更加需要临床重视。ICIs相关心肌炎已成为一种严重的毒性反应,尽管其发病率相对较低,但却往往是急性发作且致命,重症死亡率也相对较高,并且目前的治疗手段有限[3]。目前糖皮质激素类药物是治疗该疾病的主要药物,由于研究数据有限,目前没有统一的治疗方案,没有明确的“标准”剂量、疗程等。早期开始大剂量的糖皮质激素治疗对预后至关重要。因此,探索大剂量糖皮质激素联合治疗方案对重症ICIs相关心肌炎患者的预后具有重要意义。免疫球蛋白在临床上目前被广泛应用于多种疾病的治疗,如血液系统疾病、自身免疫性疾病、肾脏疾病、风湿性疾病等。有报道静脉注射免疫球蛋白可改善心肌炎患者左室功能,降低死亡率,但因证据不足其应用价值尚存争议[4]。笔者在本研究分析大剂量糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗重症ICIs相关心肌炎的疗效,报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 资料来源华中科技大学同济医学院附属同济医院管理信息系统,回顾性选取该院肿瘤科2020年5月—2022年12月收治的 20例重症ICIs相关心肌炎患者病历资料。该研究已获得同济医院伦理委员会的批准。

1.2纳入标准 根据《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》诊断分层标准[5],纳入符合“明确的心肌炎”,“可能性较大的心肌炎”和“有可能的心肌炎”患者。排除“亚临床心肌损伤”患者。心肌炎按病情的严重程度分为4个等级:Ⅰ级为亚临床心肌损伤;Ⅱ级为轻症型心肌炎;Ⅲ级为重症型心肌炎;Ⅳ级为危重型心肌炎。纳入Ⅲ或Ⅳ级心肌炎患者[5]。

1.3治疗方法 患者入院后嘱其卧床休息,给予对症治疗、磷酸肌酸钠改善心肌代谢;辅酶Q10 、曲美他嗪营养心肌[7];同时予以利尿药及各类心律失常的对症处理。在此基础上,采用大剂量糖皮质激素治疗[5]:每日静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠1 g,冲击治疗3～5 d,病情改善后甲泼尼龙琥珀酸钠改为1～2 mg·kg-1·d-1,后根据患者情况可逐渐过渡到口服泼尼松片,待患者症状及指标恢复后按每1～2周逐步减量,直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。参考文献推荐方案[7],静脉注射免疫球蛋白,前2天20～40 g·d-1,此后改为10～20 g·d-1,连续使用5～7 d后停药。

1.4观察指标及疗效评价标准 疗效评价指标:心脏损伤生物标志物(cTnI、NT-proBNP),心脏超声检查指标(LVEF),心功能分级(ICIs相关心肌炎分级)。若患者治疗结束时主诉症状好转,心电图异常消失,心功能生化指标恢复,则评价治疗方案有效。

2 结果

2.1患者一般情况 纳入患者20例,男12例,女8例;年龄33～71岁,平均年龄(59.83±11.47)岁,其中<55岁7例,≥55岁13例;病程3～25 d,平均(14.52±6.51) d。肿瘤类型包括消化系统肿瘤6例、呼吸系统肿瘤11例、女性生殖系统肿瘤1例,其他2例。接受抗肿瘤一线治疗2例,二线治疗6例,三线及以上12例;体力状况评分(KPS)<80分16例,KPS为80～100分为4例。患者接受帕博利珠单抗3例,纳武利尤单抗4例,替雷利珠单抗3例,卡瑞利珠单抗6例,信迪利单抗4例。接受治疗前,20例患者均出现明显心电图异常,包括前侧壁ST段压低(15.0%)、T波异常(40.0%)、窦性心动过速(50.0%)、室上性心动过速(30.0%)、频发期前收缩(20.0%)、加速性交界性自主心律(15.0%)、完全性右束支阻滞(35.0%)、窦性停搏(5.0%)、左前分支阻滞(25.0%)等,患者的PR 间期波动范围在163～265 ms,QRS间期波动范围在101～162 ms。其中“明确的心肌炎”患者3例,“可能性较大的心肌炎”患者9例,“有可能的心肌炎”患者8例,治疗后复查心电图均恢复正常。1例患者在治疗过程中因个人原因放弃治疗出院,19例患者治疗前后临床资料完整,纳入分析。

2.2心脏损伤生物标志物和心脏超声检查指标检测结果 治疗前后有关指标见表1。治疗后24 h,患者NT-proBNP及cTnI水平较治疗前略下降,差异无统计学意义;治疗后2周,NT-proBNP及cTnI水平较治疗前及治疗后24 h明显下降,差异有统计学意义;治疗后4周,NT-proBNP及cTnI水平较治疗前、治疗后24 h、治疗2周后明显下降,差异有统计学意义。在心脏超声检查指标LVEF中,治疗2周及4周后,患者LVEF明显升高,差异有统计学意义。

表1 治疗前后NT-proBNP,cTnI和LVEF水平比较

2.3ICIs相关心肌炎分级水平比较 治疗前后患者ICIs相关心肌炎分级较前明显改善,患者日常活动能力明显提升,见表2。

表2 ICIs相关心肌炎分级

2.4患者临床结局 1例患者放弃治疗出院后失访,1例患者死亡,18例患者病情好转;出院后门诊随访复查,截至2023年2月,18例患者仍生存。

3 讨论

ICIs在晚期肿瘤的治疗中表现出显著的疗效,能够特异性地作用于细胞免疫系统中的抑制蛋白,从而增强T细胞介导的免疫反应,对抗肿瘤细胞。然而,ICIs的抗肿瘤T细胞激活作用可能引起宿主组织的脱靶自身免疫损伤[8]。据估计,高达90%患者经历任何临床可检测的irAEs,45%患者经历严重的irAEs(3-4级),尽管这些因药物种类而异,在联合治疗中更高[9]。免疫相关的心脏毒性很少见,但常常是致命的。ICIs最常见的心脏irAE是心肌炎。由于心肌炎临床表现异质性很强,从无症状但生物标志物异常到疲劳等非特异性症状,再到血流动力学紊乱的急性呈现,因此诊断心肌炎具有挑战性[10]。目前,对于重症ICIs相关心肌炎的诊断和治疗方面的数据主要基于专家意见,本研究报道的数据可提供一定的参考价值。

ICIs相关心肌炎是一种严重的irAE,死亡率高达39.7%～50%。ANQUETIL等[11]研究,其发病率为0.06%～3.8%,中位发病时间通常在首次给药后18～39 d。ICIs相关心肌炎的发生率、预测和保护因素的大型真实世界证据还缺乏。本研究中心ICIs相关心肌炎发生率为5.2%,稍高于其他研究的报道数据。由于诊断金标准是内膜心肌活检,这是一种侵入性操作,临床实践中较少见,因此,ICIs相关心肌炎的发生率可能被低估。另一方面,本研究中纳入患者抗肿瘤治疗三线及以上患者占60%,后线治疗患者较多,体力状况评分较差,更易出现治疗后不良反应。

ICIs相关心肌炎的病理生理机制尚不完全清楚。已有报道表明,自身抗体如肌钙蛋白抗体、肌球蛋白抗体和β肾上腺素抗体参与ICIs相关心肌炎的发病机制[12]。ICIs相关心肌炎主要表现为胸痛、心悸、气促、肺水肿、心源性休克和心律失常。心肌标志物如肌钙蛋白、CK-MB和CK升高,超声心动图可显示左室收缩功能障碍和节段性壁运动异常。然而,临床表现、实验室指标和影像改变均缺乏特异性。但由于心肌活检的侵入性和并发症风险,且其敏感性受取样误差的限制,并不建议作为首先推荐的诊断方式。临床怀疑心肌炎需要考虑以下条件:①提示可能心肌炎症状,如急性胸痛,新发或加重的呼吸困难或晕厥;②诊断性检查异常,如心电图变化,肌钙蛋白升高和(或)心脏影像学异常符合心肌炎的特征;③排除缺血性心脏病,肺栓塞,心包炎,肌炎,瓣膜疾病和病毒性心肌炎等其他原因[13-14]。根据专家共识,ICIs相关性心肌炎根据病情的严重程度将分为四个等级。Ⅰ级为亚临床心肌损伤;Ⅱ级为轻症型心肌炎,cTn和利钠肽轻度升高;Ⅲ级为重症型心肌炎,cTn和利钠肽明显升高,可能表现为二度房室传导阻滞、束支传导阻滞、节段性室壁运动异常、LVEF<50%或心功能分级Ⅱ或Ⅲ级;Ⅳ级为危重型心肌炎,cTn和利钠肽显著升高,病情严重,可能表现为血液动力学不稳定、心功能Ⅳ级、心电图多个导联 QRS 波增宽、完全性房室传导阻滞或室性心动过速或心室颤动、多器官功能衰竭等[6]。本研究纳入的患者未行心肌活检,按照指南共识纳入符合“明确的心肌炎”“可能性较大的心肌炎”“有可能的心肌炎”的患者,根据患者病情严重程度、检查检验指标,仅纳入重症型心肌炎和危重型心肌炎患者,死亡率高。因此,临床医生应时刻警惕心脏异常的迹象,早期诊断对改善预后很重要。一旦出现胸闷、心悸和呼吸困难等临床症状,应尽快开始无创检查,包括心肌酶、BNP的血液检查、心电图和超声心动图,而且必须动态观察这些结果[16]。

目前尚缺乏重症ICIs相关心肌炎的前瞻性随机对照研究,其治疗多为基于专家共识和病例报告的经验性数据,以及参考暴发性心肌炎相关的治疗方案[16]。有研究指出,暴发性心肌炎与过度的免疫反应所带来的免疫损伤和细胞毒性作用相关,而临床上及早使用大剂量糖皮质激素可抑制这一反应,并能减轻细胞水肿。而病毒对心肌细胞的直接损伤作用,免疫球蛋白则能起到减轻的作用,可抑制炎症因子的释放,减轻氧化应激反应,从而稳定心肌细胞结构[17]。目前,重症ICIs相关心肌炎缺乏标准治疗方案,有个案报道单用大剂量糖皮质激素治疗ICIs相关心肌炎疗效不确切[18-19]。本统计资料显示,通过连续监测,治疗2周及4周后患者心脏损伤标志物、心脏超声检查指标及ICIs相关心肌炎分级较治疗前均明显好转,这些指标反映近期疗效指标是可行的,但需要更多的前瞻性研究来进一步验证。因此,为了及时发现和治疗,患者给予ICIs治疗后,应定期检查心电图和心肌酶谱。早期发现和治疗ICIs相关心肌炎分是预后良好的关键,对出现心律失常、房室传导阻滞等情况,心脏起搏器的植入和全面的心内科专科治疗也是必要的。

本研究具有一定的局限性,主要表现在随访时间较短,样本量较少,且为单中心回顾性观察。同时,未纳入其他联合方案治疗的重症ICIs相关心肌炎患者数据,无法进行不同联合治疗方案的比较。然而,本研究强调重症ICIs相关心肌炎的治疗中立即采取积极的救治措施是有效的,大剂量糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白联合方案是可行的,NT-proBNP、cTnI、LVEF以及ICIs相关心肌炎分级作为大剂量糖皮质激素联合免疫球蛋白方案治疗重症ICIs相关心肌炎的近期疗效指标需要更多的研究进一步验证。