基于WHO-VigiAccess的5种PD-1/PD-L1单抗不良反应特点分析*

孙文悦,张雯雯,蔡沅璇,黄锐,龚时薇

(华中科技大学同济医学院药学院,武汉 430030)

据统计,截至2020年底,全球新发癌症患者估计有 1930 万例,因癌症死亡近 1000 万例[1]。预计到 2040 年,全球癌症患者将达到 2840 万例,较 2020 年增加 47%,癌症已经严重威胁人群健康[1]。开发抗癌新药,优化癌症患者的用药方案,成为提高癌症患者生命质量的重要手段。目前癌症的治疗方案一般包括手术、化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)和靶向药物治疗。其中,靶向抗癌药物大多数为作用于肿瘤信号传导通路的小分子生物学抑制剂和单克隆抗体(简称为单抗)。单抗抗癌药又分为直接靶向抗原和靶向免疫抑制分子两类[2]。目前免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是靶向免疫抑制分子的一种新类型,研究已证明ICIs对癌症治疗有重要作用[3]。随着ICIs研究的不断进步,免疫疗法也成为第三种重要的癌症治疗方案[4]。

目前上市的ICIs大多为抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)或抗程序性细胞死亡蛋白受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配体(programmed cell death ligand-1,PD-L1)的单抗。与传统治疗方法比较,PD-1/PD-L1 单抗抗癌治疗表现出极其明显的全缓解率和无进展生存期延长[5]。有研究表明,一线治疗中使用纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤患者的中位总生存期(overall survival,OS)为 36.9 个月,均高于其他药品治疗癌症的OS值[2]。国家卫生健康委员会于2021年12月发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》中治疗癌症的单抗药品有22个,其中13个属于抗PD-1和PD-L1单抗[6]。然而,随着近年来生物制剂的使用增多,药品不良反应(ADR)的报告数目也随之增加,其中近1/5的病例被归类为严重不良反应,主要与免疫调节剂和抗肿瘤药品有关[7]。目前尚未有对我国上市的PD-1和PD-L1单抗不良反应情况的比较报道。本研究利用世界卫生组织(WHO)药品不良反应公众开放数据库(WHO-VigiAccess)对我国上市PD-1和PD-L1单抗的不良反应特点进行比较,促进临床用药风险最小化。

1 资料与方法

1.1PD-1或PD-L1单抗的选择 截至2021年,全球共上市抗PD-1和PD-L1单抗16个,我国上市13个,分别为恩沃利单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、派安普利单抗、斯鲁利单抗、信迪利单抗、舒格利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、赛帕利单抗,其中8个为我国自主研发上市。结合WHO-VigiAccess数据库的数据信息,在我国上市的13个单抗药品中,3个单抗无数据,5个单抗不良反应报告数据≤ 3个,5个单抗有近5年不良反应报告数据。因此,本研究选取WHO-VigiAccess中具有近5年ADR报告数据5个单抗作为研究对象,具体信息见表1。

表1 我国上市的5个PD-1/PD-L1单抗的基本信息

1.2数据来源 本研究收集WHO-VigiAccess数据库截至2021年12月31日的5种单抗来自全球范围的不良反应报告所涉及的地区、患者性别、患者年龄以及药品所致的不良反应的人体系统器官分类(system organ cassification,SOC)报告数和具体症状首选语(preferred terms,PT)的报告数[8]。SOC共27项,筛选直接与疾病症状相关的19个系统症状进行分析。采用MedDRA 第 25.1 版进行术语映射。

1.3统计分析 计算每个药品不良反应症状的报告比例,进行描述性比较分析。

2 结果

2.1ADR报告基本情况 本研究收集报告数共105 004份,其中替雷利珠单抗93份,帕博利珠单抗33 947份,纳武利尤单抗56 234份,度伐利尤单抗4886份,阿替利珠单抗9 844份。由于单份报告中可能包含多项不良反应,故报告中的不良反应信号总数为198 218项,其中替雷利珠单抗132项,帕博利珠单抗66 181项,纳武利尤单抗105 657项,度伐利尤单抗8074项,阿替利珠单抗18 174项。

地区分布方面,度伐利尤单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗来自美洲的不良反应报告数最多,而阿替利珠单抗和替雷利珠单抗则分别为欧洲和大洋洲最多。性别方面,5个药品的ADR报告中,除替雷利珠单抗外,男性占比均大于女性,但之间的差异较小。年龄方面,5个药品集中在45～74岁,即壮年、老年时期,可能与发病的年龄相关。各药品在WHO-VigiAccess数据库中最早的不良反应报告记录时间分别为帕博利珠单抗(2009)、纳武利尤单抗(2012)、替雷利珠单抗(2017)、度伐利尤单抗(2014)和阿替利珠单抗(2012)。见表2。

表2 5个单抗WHO不良反应报告的基本情况

2.2药品ADR涉及的疾病系统类型 替雷利珠单抗在胃肠系统疾病,感染及侵染类疾病和心脏器官疾病系统的ADR报告比例明显高于其他4个单抗。在其他4个单抗中,帕博利珠单抗在皮肤及皮下组织类疾病,纳武利尤单抗在内分泌系统疾病,度伐利尤单抗在呼吸系统、胸及纵隔疾病系统,阿替利珠单抗在血液及淋巴系统疾病,感染及侵染类疾病和各类神经系统疾病的报告比例明显高于其他单抗。见表3。

表3 5个单抗在19个疾病系统的不良反应报告例数与报告比例

5个单抗ADR报告比例高于其平均值的疾病系统包括胃肠系统疾病,呼吸系统、胸及纵隔疾病,感染及侵染类疾病,皮肤及皮下组织类疾病,各种肌肉骨骼及结缔组织疾病以及各类神经系统疾病6个系统。其中,ADR报告比例超过10%的疾病系统数量方面,阿替利珠中有5个,帕博利珠、度伐利尤和纳武利尤各有3个,替雷利珠有2个。

2.3药品常见的ADR症状 5个单抗ADR症状报告比例排名前20的症状见表4。5个单抗共同存在常见ADR症状为腹泻、呕吐、恶心、感染性肺炎、呼吸困难。

表4 每个单抗排名前20的ADR及其报告比例

不考虑上市较晚的替雷利珠单抗,其他4个单抗另外共有的常见ADR症状为结肠炎、瘙痒、食欲下降、关节痛、咳嗽、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症。度伐利尤单抗肺部炎症的报告比例明显高于其他4个单抗,帕博利珠和纳武利尤单抗的肺部炎症报告比例也排在前5位。各单抗排名前20的ADR症状,仅替雷利珠单抗出现心肌炎、低血压和心动过速的症状。

2.4死亡病例报告比例 在严重的不良反应发生方面,以死亡病例为例,帕博利珠所致死亡的病例数与报告比例为2587例(7.62%)、纳武利尤为5769例(10.26%)、度伐利尤为258例(5.28%)、阿替利珠为647例(6.57%),其中,替雷利珠单抗目前尚未有死亡案例报告,可能与上市时间较短相关。

2.5药品ADR症状相同点和不同点的比较 汇总每个单抗在每个疾病系统报告比例排名前20的ADR症状,比较5个单抗发生ADR症状的相同点和不同点,见表5。表5显示,5个单抗共有的不良反应症状共有44个,涉及15个疾病系统。包含最多相同不良反应的疾病系统是胃肠系统疾病,报告比例排名前5位的ADR症状分别为腹泻、恶心、呕吐、结肠炎、便秘;第2为代谢及营养类疾病,前5位的分别为食欲下降、低钠血症、低钾血症、高血糖、低钙血症;第三为感染及侵染类疾病和呼吸系统、胸及纵隔疾病,前5位ADR症状分别为肺部炎症、呼吸困难、感染性肺炎、尿路感染、肺栓塞。

表5 5个单抗共有的不良反应

5个单抗药品发生ADR症状具有特异性,主要表现在以下方面。①血液及淋巴系统疾病,帕博利珠单抗:淋巴减少症、骨髓抑制、血液病;纳武利尤单抗:再生障碍贫血、溶血症;度伐利尤单抗:白细胞病症、血小板病、缺铁性贫血症、小红细胞性贫血;阿替利珠单抗:血细胞减少症、血栓性微血管病变。②心脏器官疾病,替雷利珠单抗:心房扑动;帕博利珠单抗:自身免疫性心肌炎;度伐利尤单抗:心肺衰竭、心脏毒性、心肌缺血;阿替利珠单抗:心源性休克,室上性心动过速,心绞痛。③先天性、家族性与遗传性疾病,帕博利珠单抗:动静脉畸形、Fanconi 综合征、包茎、肢端脱皮综合征、肠病性肢端皮炎、C-kit基因突变、先天性巨细胞病毒感染、细胞遗传学异常、DNA错配修复蛋白基因突变、疱性表皮松解、胃肠动静脉畸形;纳武利尤单抗:BRAF基因突变、先天异常、凝血因子Ⅷ缺失、肥厚性心肌病、神经纤维瘤病、先天性脑血管异常、先天性手部畸形、先天性甲状腺功能减退、先天性肺动脉异常、先天性肺瓣膜病、皮样囊肿、Eagle Barrett综合征;度伐利尤单抗:汗孔角化病;阿替利珠单抗:副脾、二氢嘧啶脱氢酶缺乏症、鞘膜积液。④耳与迷路疾病,帕博利珠单抗:前庭障碍、耳部肿胀、听觉亢进、梅尼埃氏病、急性前庭综合征、自身免疫性内耳疾病;纳武利尤单抗:前庭神经障碍、听觉障碍、位置性眩晕、耳瘙痒、耳脓溢过多;度伐利尤单抗:耳道狭窄;阿替利珠单抗:咽鼓管阻塞、老年性耳聋。⑤内分泌系统疾病,帕博利珠单抗:肾上腺促皮质激素缺乏、淋巴细胞性垂体机能紊乱、急性肾上腺皮质功能不全;纳武利尤单抗:淋巴细胞性垂体炎、促肾上腺皮质激素缺乏、急性肾上腺皮质功能低下、免疫介导性垂体炎;度伐利尤单抗:肾上腺功能紊乱、自身免疫性甲状腺功能亢进、甲状腺肿物、自身免疫性甲状腺功能紊乱、突眼性甲状腺肿、肾上腺出血、肾上腺肿物、肾上腺肿大;阿替利珠单抗:肾上腺机能亢进、垂体机能亢进、急性肾上腺功能不全、Basedow's病、甲状旁腺功能亢进、尿崩症。⑥眼器官疾病,帕博利珠单抗:视力损害、眼肌无力、眼肌瘫、自身免疫性葡萄膜炎、畏光;纳武利尤单抗:Vogt-Koyanagi-Harada病、眼瘙痒;度伐利尤单抗:青光眼、眼球突出、视神经缺血病变、视神经病变;阿替利珠单抗:黄斑水肿、视网膜病、眼眶周围水肿、黄斑病变、脉络膜积液、视网膜血管炎、视网膜静脉阻塞。⑦胃肠系统疾病,替雷利珠单抗:糜烂性十二指肠炎、糜烂性胃炎、胃肠道坏死、空肠穿孔、恶性胃肠道梗阻、黑疽、口腔不适;纳武利尤单抗:消化道出血;阿替利珠单抗:肠无力、肠梗阻。⑧肝胆系统疾病,帕博利珠单抗:硬化性胆管炎;纳武利尤单抗:胆管硬化性肝炎、急性肝衰竭;度伐利尤单抗:肝脂肪变性、混合肝损伤、胆道梗阻、胆囊梗阻;阿替利珠单抗:肝功能衰竭、门静脉血栓形成、肝胆病、急性胆囊炎。⑨免疫系统疾病,帕博利珠单抗:季节性过敏、皮肤急性移植物抗宿主病;纳武利尤单抗:肝移植排斥反应、皮肤移植物抗宿主病、移植物抗宿主病胃肠系统疾病、淀粉样变性;度伐利尤单抗:药物变态反应、低丙种球蛋白血症、免疫抑制、胰岛素自身免疫性综合征、霉菌性过敏;阿替利珠单抗:过敏反应休克、系统性免疫激活、造影剂过敏、免疫重建炎性综合征、细胞因子风暴、植入综合征、I型过敏。⑩感染及侵染类疾病,替雷利珠单抗:吸入性肺炎脓疡、肢体脓肿、肛门脓肿、肛肠感染、葡萄球菌蜂窝织炎、骨髓炎、败血症、牙齿脓肿、尿路脓疡;纳武利尤单抗:口腔念珠菌病;度伐利尤单抗:细菌性肺炎感染、肺结核、支气管肺曲菌病;阿替利珠单抗:脑膜炎、感染性休克、菌血症、憩室炎、中性粒细胞减少性败血症。代谢与营养类疾病,替雷利珠单抗:酸中毒;帕博利珠单抗:喂养障碍、体质量波动、食欲增加、酮症酸中毒;纳武利尤单抗:2型糖尿病;度伐利尤单抗:摄食量减少、发育不良、电解质失衡、糖耐量降低、痛风;阿替利珠单抗:高淀粉酶血症、高尿酸血症。肌肉骨骼及结缔组织疾病,替雷利珠单抗:滑囊炎、关节积液、脊柱疼痛、滑膜炎;帕博利珠单抗:风湿性多肌痛、免疫介导肌炎、肌病;纳武利尤单抗:风湿病多肌痛;度伐利尤单抗:风湿病、多发性肌炎;阿替利珠单抗:病理性骨折、活动能力下降。神经系统疾病,替雷利珠单抗:偏瘫、缺血性卒中、神经系统紊乱;帕博利珠单抗:昏睡、脑梗死、运动障碍;纳武利尤单抗:脑出血,多神经病变;度伐利尤单抗:睡眠过度、健忘症、神经痛;阿替利珠单抗:感官障碍、多重神经病变、意识水平低下。精神疾病类,帕博利珠单抗:恐惧、挫折耐受力下降、烦躁;纳武利尤单抗:自杀既遂、幻觉、视觉;度伐利尤单抗:情绪低落、自杀企图、情绪不稳定、情感障碍、酗酒;阿替利珠单抗:幻觉、行为障碍、情绪困扰、绝望感、沮丧耐受力下降、恐慌发作。泌尿系统疾病,帕博利珠单抗:肾小管坏死、肾病、肾小球肾炎;纳武利尤单抗:肾小管酸中毒;度伐利尤单抗:肾结石症、尿路疾病、尿路梗阻、膀胱疾病。生殖系统与乳腺疾病,帕博利珠单抗:乳腺发育、前列腺肿大、睾丸疼痛、睾丸肿胀、盆腔积液、性功能障碍、乳房压痛;纳武利尤单抗:乳房发育症、阴囊痛、阴囊肿胀、生精异常、外阴阴道干涩、乳房增大、生殖器出血、不孕症;度伐利尤单抗:乳房出血、乳房炎、生殖器烧灼感、生殖器痛、乳房育成症、会阴皮疹、浆细胞龟头炎、生殖器瘙痒;阿替利珠单抗:乳房疾病、乳房发育不良、勃起增加、生殖器肿胀、卵巢囊肿、阴茎灼烧感、阴茎红斑、阴茎疼痛、会阴疼痛。呼吸、胸与纵隔疾病,替雷利珠单抗:抽吸;纳武利尤单抗:呼吸窘迫;度伐利尤单抗:肺纤维化、肺部肿块、急性呼吸窘迫综合征。皮肤与皮下组织疾病,替雷利珠单抗:黄斑疹;帕博利珠单抗:中毒性表皮坏死松解症;度伐利尤单抗:红斑疹;阿替利珠单抗:手足肌红斑综合征、红斑性皮疹。血管与淋巴管类疾病,帕博利珠单抗:主动脉硬化、内出血、移行性血栓性静脉炎、主动脉瘤、动脉硬化;纳武利尤单抗:循环衰竭、静脉炎;度伐利尤单抗:低血容量性休克、动脉出血、循环性虚脱、外周血管与淋巴管类疾病、出血性休克、血栓性静脉炎;阿替利珠单抗:大出血、静脉曲张出血、静脉栓塞、外周缺血。

5个单抗药品均在代谢及营养类疾病,各种肌肉骨骼及结缔组织疾病和各类神经系统疾病出现不同症状的ADR。上市时间接近的4个单抗在内分泌系统疾病,眼器官疾病,生殖系统与乳腺疾病的特有的不良反应症状都超过3个。上市较晚的替雷利珠单抗的特有ADR主要发生在胃肠系统疾病和感染及侵染类疾病系统。

在5个单抗药品中,最多特异性ADR症状的疾病系统分别为:帕博利珠单抗的耳与迷路疾病系统;纳武利尤单抗的先天性、家族性与遗传性疾病系统;替雷利珠单抗的感染及侵染类疾病系统;度伐利尤单抗的血液及淋巴系统疾病,内分泌系统疾病,代谢与营养类疾病和血管系统;阿替利珠单抗的眼器官疾病,免疫系统,精神病类和生殖系统与乳腺疾病。仅纳武利尤单抗出现2型糖尿病症状。

2.6药品新出现的不良反应 将每个单抗在疾病系统中报告比例排名前50的ADR症状与说明书中ADR症状进行对比,在说明书中没有记载的即为新出现的ADR。5个单抗药品分别有新的ADR症状2～7个。在新出现的ADR症状中,帕博利珠单抗表现为心肌炎、败血症、重症肌无力、白癜风;纳武利尤为脱水、低血压,替雷利珠单抗为心肌炎、肺栓塞;度伐利尤单抗为关节痛、失眠、胸腔积液、呼吸衰竭、咯血、牛皮癣、低血压;阿替利珠单抗为低血压、间质性肺疾病、口腔炎、房颤。纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗都新出现低血压症状,帕博利珠单抗和替雷利珠单抗新出现心肌炎症状。

3 讨论

3.1疾病系统ADR的信号特点 5个药品ADR都常发生在胃肠系统疾病系统,至少有3个药品的ADR还常发生于呼吸系统、胸及纵隔疾病,感染及侵染类疾病,皮肤及皮下组织类疾病系统。度伐利尤单抗在呼吸系统、胸及纵隔疾病,阿替利珠单抗在神经系统疾病,纳武利尤单抗在内分泌系统,替雷利珠单抗在心血管疾病系统的ADR报告比例高于平均值,且明显高于其他药品。

CHEN等[9]利用不成比例法,基于FDA不良事件报告系统(FARES)数据库对ICIs单抗免疫相关不良事件的数据挖掘发现帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗均检测到内分泌、肺毒性和神经系统毒性的信号,未检测到心血管毒性的信号。本研究发现这些风险信号分散在不同的单抗药品中。

3.2ADR的症状特点 5个单抗ADR症状的特点主要表现在以下4个方面。①胃肠系统疾病,5个药品共同存在的ADR症状有腹泻、呕吐、恶心和结肠炎等。PANAHI等[4]研究发现,帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗和阿替利珠单抗常见ADR症状为腹泻、恶心,CHEN等[9]发现这4个单抗最常见的ADR症状之一是结肠炎。②肺毒性,在前20位的ADR症状中,出现肺部炎症、肺栓塞、呼吸困难、间质性肺病、感染性肺炎。CHEN等[9]发现,帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗4个单抗最常见的ADR症状包括肺炎和间质性肺病。HASSEL等[10]也有同样的发现,尤其是度伐利尤单抗,其临床试验曾因产生严重肺毒性(包括肺炎和间质性肺疾病)而终止。也有研究表明,这些呼吸系统相关的ADR多出现在药品应用于肺癌患者时,可能与患者本身疾病情况相关[11]。③高血糖和甲状腺功能异常症状,YANG等[12]结合WHO和FAERS不良反应数据库发现,在19个抗癌单抗中,纳武利尤单抗、帕博利珠单抗导致的高血糖和糖尿病的报告数分别排名第二和第五。本研究结果显示纳武利尤单抗导致高血糖和糖尿病表现突出。牛志成等[13]研究显示,甲状腺功能异常通常与PD-1/PD-L1单抗有关,虽然常见但严重程度不高,多数表现为轻症。本研究结果显示,除替雷利珠单抗外,其余4个单抗都出现甲状腺功能异常的症状。④肺部炎症、尿路感染、下呼吸道感染等感染症状在PD-1或PD-L1单抗的ADR症状中也较为常见。可能是因为单抗在机体内主要发挥清除其靶配体作用,但靶配体在机体内是免疫保护路径的一环,造成获得性免疫缺陷,从而影响免疫系统的功能,导致发生感染的概率升高[14]。

3.3研究的局限性 由于WHO的VigiAccess公众开放数据库是累积型数据,不能获得每年药品ADR报告数据,因此,当药品上市时间不同时,收集的药品ADR报告数量存在较大差异,无法同时比较所有目标药品的信号差别,故无法进一步的数据挖掘。本研究收集药品不良反应报告历年的报告数和报告中的ADR症状数,比较不同药品的ADR报告比例,以避免药品上市时间的影响,研究结果局限于5个药品的相对结果。

5个靶向PD-1或PD-L1单抗药品的ADR主要集中于胃肠系统疾病,呼吸系统、胸及纵隔疾病和感染及侵染类疾病,其在胃肠系统疾病、肺毒性、高血糖和感染4个方面的ADR症状再次被证实,尤其是度伐利尤单抗所致的肺部炎症和纳武利尤单抗所致的糖尿病。我国上市的替雷利珠单抗被首次报道,ADR主要集中在胃肠系统疾病和感染及侵染类疾病。依据上述单抗的ADR信号特点,建议在选择临床用药方案时,应结合患者的个体化情况,优先选择风险最小化的药品,促进对这些高昂价格单抗的合理使用水平。