异基因造血干细胞移植后长期生存和晚期并发症

罗依 吴林南

罗依，医学博士，教授，主任医师，博士生导师。浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心副主任，中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长，浙江省医学会血液学分会常务委员，浙江省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，血液病数字诊疗专业委员会副主任委员，中国抗癌协会血液淋巴肿瘤专业委员会干细胞移植和细胞治疗学组委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届青年委员会副主任委员。从事血液病学工作，擅长血液系统恶性疾病的诊治，尤其擅长造血干细胞移植临床诊治和基础研究。多年来承担完成各项造血干细胞移植3 000 余例，主持“863计划”课题1 项，国家自然科学基金课题3 项。以第一或通信作者发表SCI 收录论文30 余篇，作为主要参与者获得国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、浙江省科技进步一等奖。

异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治疗血液系统恶性肿瘤最有效的方法之一。近年来allo-HSCT 工作迅速发展，随着移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）防治措施的进步、支持性护理技术的提高，特别是移植受者年龄范围的扩大、半相合供者来源的补充，越来越多的血液系统恶性疾病患者得到治愈，并实现长期生存。研究发现，患者allo-HSCT 后5 年内任何非恶性的晚期事件累计发生率为79%[1]，提示移植前、移植期间和移植后相关因素的暴露均有可能降低其预期寿命，导致晚期并发症的发生。本文就当前血液系统恶性肿瘤患者行allo-HSCT 后的长期生存现况、晚期并发症和生活质量等作一述评，以期为移植后患者提供有效的长期随访建议。

1 allo-HSCT 后患者的长期生存率

患者造血干细胞移植后2 年内死亡的主要原因是原发病复发，因此大部分关于长期生存者的研究主要针对移植后无复发生存（relapse-free survival，RFS）2 至5 年的患者。allo-HSCT 长期生存者移植后10 年总生存率为80%～92%，20 年总生存率为78%～83%，随着总生存期（overall survival，OS）延长，移植患者相对死亡率呈下降趋势，但移植后10～30 年内总生存率仍高于相匹配的普通人群[2-5]，见表1。总结allo-HSCT 后长期生存者的共同特征可知：（1）晚期死亡的常见原因依次是疾病复发、慢性GVHD、感染、器官衰竭和第二肿瘤等；（2）慢性GVHD 是晚期死亡的重要影响因素；（3）尽管移植后的长期结局有所改善，allo-HSCT 长期生存者的预期寿命仍低于普通人群。同时，移植受者中位年龄呈增长趋势，非血缘移植和高危亚组患者接受移植的比例显著上升，这说明过去40 年中移植实践发生了质和量的改变[5]。这些研究强调了对移植后长期生存者进行定期随访的必要性，重视预防、尽早识别和治疗晚期事件，可有效提高长期生存率。

表1 关于allo-HSCT 长期生存者的大型回顾性研究

2 allo-HSCT 后患者的晚期并发症

allo-HSCT 后的晚期并发症涉及多种器官及系统。由于遭受持续免疫抑制、反复感染、GVHD 或多种器官迟发性毒性反应等，造血干细胞移植后长期生存者的住院率和死亡率比其他癌症长期生存者高[6]，一些晚期并发症直接导致非复发死亡率增加，而另一些并发症会损害生活质量。

2.1 心血管系统并发症 移植后心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）包括心肌病、充血性心力衰竭、瓣膜功能障碍、心律失常、心包炎和冠状动脉疾病等。与普通人群相比，allo-HSCT 生存者发生CVD明显早且更常见，15 年累计发生率为6%～8%，25 年累计发生率达22%，危险因素包括高龄、多次化疗（尤其是蒽环类药物）或胸部放疗史、移植后糖尿病、血脂异常、肾脏疾病、高血压、肥胖和不良生活方式（如吸烟、缺乏身体活动和不良饮食习惯）等，且发病率随着危险因素增多而增加[7-9]，可根据具体危险因素前瞻性预测移植后10 年的CVD 发生率[10]。allo-HSCT 后新发心房颤动的5 年累计发病率为11%，与年龄较大、非血缘移植、血脂异常和移植前心电图QT 间期延长有关[11]。因此，提倡在移植前后进行超声心动图检查，监测长期生存者左心室射血分数的变化，筛查并干预糖尿病、高脂血症、高血压病、肥胖和不良生活方式等心血管危险因素来降低CVD 风险，一旦出现相关症状，早期识别并转诊、及时采取干预措施尤为重要。

2.2 内分泌及代谢系统并发症 移植后长期生存者高血压、糖尿病和血脂异常的10 年累计发病率分别为38%、18%和47%，与移植时年龄较大、肥胖以及Ⅱ～Ⅳ级急性GVHD 病史有关。相比自体造血干细胞移植生存者，allo-HSCT 生存者发病时间明显更早，发病率也明显更高[12]。与兄弟姐妹相比，allo-HSCT 生存者患糖尿病的概率高4 倍，患高血压病的概率高2 倍[13]。移植后长期生存者甲状腺功能异常的发病率为25%～31%，危险因素包括全身照射（total body irradiation，TBI）预处理、长期免疫抑制治疗和GVHD 等[14-15]。因此，在对造血干细胞移殖长期生存者作随访临床检查时，应着重评估其血压、血脂、FPG 或糖化血红蛋白，并按年度进行甲状腺功能及彩超检查。

2.3 肺部并发症 移植后迟发性非感染性肺部并发症（late-onset non-infectious pulmonary complications，LONIPCs）发生率为10%～20%，主要发生在移植后3 个月～2 年，与慢性GVHD、胸部放疗史、TBI、非亲缘移植和移植后早期肺炎相关[16-17]。长期生存者因寿命延长和慢性GVHD 发生率高，发生LONIPCs比例更高，10 年累计发生率可达33%～35%[18-19]。闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）是最常见的LONIPCs，表现为进行性梗阻性通气功能下降，总体发生率为2%～9%，在慢性GVHD 患者中发病率为12%～14%。allo-HSCT 生存者发生BOS 主要与中重度慢性GVHD 有关，其他潜在危险因素包括清髓性预处理方案、使用白消安、使用TBI、未使用抗T 淋巴细胞球蛋白、非亲缘供者、甲氨蝶呤预防GVHD 和感染等[20-21]。免疫抑制治疗有效率＜50%，原因可能是BOS 早期阶段缺乏呼吸道症状且在X 线胸片上无变化，极易漏诊，通常治疗时损伤已不可逆[22]。因此，allo-HSCT 受者在戒烟、积极预防感染的同时，移植后2 年内每3个月应进行1 次常规肺功能检查，一旦出现相关临床症状应立即检测。对存在慢性GVHD 或其他危险因素的生存者，则应开展更频繁的肺功能监测，争取早期识别，在可逆阶段尽早干预。

2.4 肝脏并发症 移植后晚期肝功能障碍的病因复杂且多重。allo-HSCT 后2 年生存者慢性肝病发病率为58%，最主要病因依次是铁过载、慢性丙型肝炎、慢性GVHD[23]，其中铁过载可导致持续性肝功能障碍，也可能加重慢性病毒性肝炎的病情，导致抗病毒治疗效果不佳[24]。因此，定期进行肝功能检查、及时开展护肝治疗十分必要。慢性GVHD患者需要免疫抑制治疗，显著的铁过载患者采取祛铁或静脉切开等疗法，对于病毒性肝炎患者还需要监测病毒载量且进行更长时间的随访。

2.5 肾脏并发症 移植后的肾脏并发症包括血栓性微血管病、药物毒性（如钙调磷酸酶抑制剂）、肾病综合征和膜性肾小球病。移植后晚期慢性肾脏病的发病率为4%～30%，危险因素包括移植时年龄较大、钙调磷酸酶抑制剂使用史、多发性骨髓瘤基础病、移植后高血压及早期急性肾损伤病史[25-27]。因此，对于allo-HSCT 长期生存者，尤其是有以上危险因素的患者，有必要每年进行肾功能（血清肌酐、电解质）、尿常规的监测。

2.6 眼部并发症 移植后眼部并发症包括白内障、慢性干眼症和（或）干燥性角膜结膜炎、缺血性微血管视网膜病变、眼部感染等。白内障在移植后10 年的累计发生率为10%～16%，与TBI、慢性GVHD及其治疗相关[28-29]。干眼症在移植后15 年的发生率约20%，而这一比例在TBI、慢性GVHD 所致泪腺功能减退的患者中更高[30]。Pathak 等[31]发现不含TBI 预处理的allo-HSCT 长期生存者中，54%患有干眼症且与慢性GVHD 独立相关，但照射相关的眼部并发症的发生率非常低，如白内障发生率为3%，视网膜病变发生率为1%。应由血液科医生与熟悉移植晚期并发症的眼科医生合作，自移植后6 个月开始对allo-HSCT 生存者进行定期检查，根据眼科检查（视力、裂隙灯、眼压、角膜、泪膜破裂时间、泪液量和眼底检查等）结果和相关危险因素作临床评估，以便尽早采取干预措施。

2.7 静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）移植后2 年VTE 的累计发生率为7%，10 年累计发生率为8%～12%，且受到年龄较大、GVHD、既往VTE 和心血管疾病危险因素等影响[29，32-33]。目前VTE 与GVHD 相关程度及时间维度上的关联研究较为匮乏，且证据性不强。Labrador 等[34]发现allo-HSCT 后14 年显著临床出血的累计发生率30%，比有症状的VTE（12%）更常见。因此，对于移植后长期生存者是否需要血栓预防，应综合考虑疾病、药物和患者基础情况等多个因素，维持血栓形成与出血平衡。

2.8 不孕不育 几乎所有移植受者均丧失生育力。Salooja 等[35]发现allo-HSCT 生存者或其伴侣怀孕概率＜1%。一项前瞻性研究发现，随访10 年内仅4 例男性allo-HSCT 生存者伴侣成功受孕，其中3例为辅助生殖，而女性allo-HSCT 生存者无一人受孕[36]。移植前的生殖科转诊率和生育咨询率很低，Higgins 等[37]报道仅48%的育龄期女性在移植前进行生育咨询，仅10%接受辅助生殖技术，这也是辅助生殖技术如卵母细胞和胚胎冷冻保存、卵巢组织冷冻等没有广泛开展的原因之一。因此，建议所有育龄期接受移植且有生育需求的患者，在确诊后及时转诊至生殖科寻求辅助生殖技术干预，最大限度保留生育能力。

2.9 骨和关节并发症 移植后骨和关节并发症主要包括缺血性骨坏死（avascular necrosis of bone，AVN）和骨质疏松。allo-HSCT 受者发生AVN 的风险是自体造血干细胞移植受者的6 倍，10 年累计发生率为8%[28]。allo-HSCT 生存者并发AVN 早期诊断首选MRI 检查，最常累及髋关节（80%），其他部位包括膝盖、手腕和脚踝，最显著的危险因素为糖皮质激素使用的总剂量和持续时间。骨质疏松及后续的脆性骨折也是影响移植后生存者长期生活质量的因素。allo-HSCT 生存者通常在移植后3个月～1 年内出现快速的骨质流失；而对于长期生存者，移植后5 年骨质疏松的发生率为18%；移植后3～5 年内骨密度的下降主要受性腺功能减退、因慢性GVHD 而使用糖皮质激素治疗的总剂量和持续时间、钙调磷酸酶抑制剂治疗的持续时间等的显著影响，而在移植后晚期（5～20 年），年龄和BMI对骨密度恢复的影响更大[38]。因此，推荐根据危险因素在移植后3 个月～1 年内使用双能X 线吸收仪测定骨密度且年度复查，移植后常规补充适当剂量的钙和（或）维生素D，尽量避免不必要的长期维持免疫抑制治疗。

2.10 第二肿瘤 移植后晚期第二肿瘤主要包括继发实体肿瘤（secondary solid cancer，SSC）和不同于原发病的其他血液系统肿瘤。移植后SSC 的发生明显早于一般人群，发病率逐年上升，15 年累计发生率为3%～15%，危险因素包括性别、移植时年龄、TBI、慢性GVHD 及免疫抑制治疗＞2 年等[18，28，39-40]，且诊断后生存率明显低于同龄原发实体瘤患者，占移植后长期生存者所有晚期死因的2%～20%[2-3]。

不同的危险因素预后各异。Rizzo 等[41]发现allo-HSCT 生存者中男性患皮肤鳞癌的风险显著增加，女性则患黑色素瘤的风险增加；但Leisenring 等[42]发现allo-HSCT 生存者患皮肤鳞癌和基底细胞癌风险均与性别无关。有研究表明移植时高龄是SSC 的危险因素[40]，另有研究表明移植时较年轻是SSC 的危险因素，可能与年轻人对辐射敏感性更高有关[43-44]。allo-HSCT 生存者发生鳞癌与慢性GVHD 及其治疗密切相关，尤其多见于口腔、食管及皮肤等GVHD 受累部位[39-40]，而移植后发生非鳞癌（如乳腺癌、肝癌和甲状腺癌等）与TBI 有关[43-44]。

因此，应尽量减少移植前后相关危险因素的暴露；对于移植后长期生存者，癌症筛查应该比普通人更早进行且维持终身。对于有活动性慢性GVHD 或既往慢性GVHD 病史的患者，应重点筛查高危器官，尤其是口腔、食管和皮肤。

3 allo-HSCT 后患者的生活质量

移植后长期生存者生活质量（quality of life，QOL）评估可从生理、心理、社会和精神4 个方面展开，影响因素包括性别、移植年龄、社会支持程度和慢性GVHD 及使用泼尼松治疗等，QOL 自移植后6 个月开始改善[45]，移植后5 年60%～73%的生存者报告QOL 良好至极佳，返岗率超过80%[46-49]。

相比之下，老年生存者身体状况较差，但社会幸福感更好[45]；年轻生存者虽然身体状况较好，但因经济压力大、医疗需求更高，生活充满不确定性，导致心理健康水平较低，癌症相关痛苦增加[49]。22%的生存者报告了不良的心理结果（焦虑、抑郁和躯体痛苦），而这一比例在其兄弟姐妹中仅为8%，这可能与移植后使用泼尼松有关[46]。活动性慢性GVHD 患者QOL 评分显著降低，而无慢性GVHD 和慢性GVHD治愈患者的评分相似。半相合移植受者比无关供者移植受者有更好的情感幸福感和功能幸福感，但健康相关QOL 评分、OS 与供者类型无关[50]。

总的来说，女性、年轻人、社会支持与收入较低和活动性慢性GVHD 生存者的QOL 更容易受损，对这类人群需多加关注，定期开展移植后心理评估及早期行为干预可以改善其QOL。

4 小结和展望

allo-HSCT 后长期生存者OS 良好，将在10～15 年后接近一般人群，然而仍面临多种晚期并发症。对移植患者进行终身随访很有必要，应采取适当策略以监测危险因素、早期开展发现并发症并实施干预，以期改善临床总体预后。

（本文由浙江省医学会推荐）