分化型甲状腺腺癌患者血清ADPN、adipoR2和HSP70水平的临床意义

熊 睿,殷剑光,王 华

上海市嘉定区江桥医院/上海市第一人民医院嘉定分院普外科,上海 201803

肥胖是多种癌症发生的危险因素,现已经证实与乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、前列腺癌和甲状腺腺癌具有明显的关联[1]。尽管潜在机制尚未完全明确,但肥胖相关的代谢异常(包括慢性炎症反应、胰岛素抵抗和几种脂肪因子)与癌症风险关系密切[2]。在基础研究中发现人甲状腺癌组织标本和甲状腺癌细胞系均存在脂联素受体2(adipoR2)表达,研究证实血清脂联素(ADPN)水平与甲状腺癌发生风险呈负相关[3]。热休克蛋白70(HSP70)是机体受到刺激后产生的一类高度保守型蛋白质,广泛存在于各种细胞中,主要参与细胞内的蛋白折叠,从而保护细胞免受应激反应带来的机体损伤,肿瘤方面的研究发现其参与癌基因和抑癌基因形成复合体的过程,在癌细胞的增殖和转移过程中具有重要作用[4]。本研究通过检测甲状腺腺癌患者的血清ADPN、adipoR2和HSP70水平,观察3项指标在甲状腺腺癌中的诊断价值,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年8月至2022年6月于上海市嘉定区江桥医院/上海市第一人民医院嘉定分院(以下简称本院)进行手术治疗的甲状腺腺癌患者75例为甲状腺腺癌组,其中男29例,女46例;年龄24～62岁,平均(44.96±9.58)岁;根据腺癌的类型分为甲状腺乳头状癌56例和甲状腺滤泡状癌19例。选择同期在本院进行手术治疗的甲状腺腺瘤患者65例为甲状腺腺瘤组,其中男23例,女42例;年龄21～63岁,平均(44.29±10.65)岁。另选择同期在本院进行健康体检的体检者45例为对照组,其中男14例,女31例;年龄27～69岁,平均(42.13±9.11)岁。纳入标准:甲状腺腺瘤组和甲状腺腺癌组患者均经病理检查证实;临床资料完整;年龄21～69岁;所有患者1个月内未接受过免疫抑制剂、放化疗和抗感染治疗。排除标准:存在甲状腺其他疾病,如甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症、甲状腺炎等;其他部位的恶性肿瘤;全身性感染和免疫性疾病;孕妇和哺乳期女性;存在智力下降或者精神性疾病。3组研究对象年龄和性别等基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有研究对象均签署知情同意书,本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2血液标本的留取和检测方法 甲状腺腺癌患者术前及术后7 d,甲状腺腺瘤患者入院时,以及健康体检者入院体检时抽取肘静脉血约5 mL,采用离心机以3 000 r/min离心速率,9 cm离心半径,离心10 min,取上清液放置于-70 ℃的冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清ADPN、adipoR2和HSP70 水平,试剂盒购自武汉赛培生物科技有限公司,操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3观察指标 比较甲状腺腺癌组(术前)与甲状腺腺瘤组、对照组,以及甲状腺腺癌组术前与术后血清ADPN、adipoR2和HSP70水平。分析3项指标之间的相关性,以及血清ADPN、adipoR2和HSP70水平对甲状腺腺癌的临床诊断价值及其与临床病理特征的关系。

2 结 果

2.1各组血清ADPN、adipoR2和HSP70水平比较 甲状腺腺癌组(术前)血清ADPN和adipoR2水平明显低于甲状腺腺瘤组和对照组,而甲状腺腺瘤组明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);甲状腺腺癌组(术前)血清HSP70水平明显高于甲状腺腺瘤组和对照组,甲状腺腺瘤组明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清ADPN、adipoR2和HSP70水平比较

2.2甲状腺腺癌患者术后血清ADPN、adipoR2和HSP70水平变化 甲状腺腺癌患者术后7 d血清ADPN、adipoR2水平分别为(8.28±1.26)μg/mL、(17.83±3.18)ng/μL,较术前明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);而甲状腺腺癌患者术后7 d血清HSP70水平为(48.73±10.43)ng/mL,较术前明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3血清ADPN、adipoR2和HSP70诊断甲状腺腺癌的效能 Logistic回归分析得方程Y=-0.81×XADPN-0.54×XadipoR2+0.1×XHSP70+4.77为联合检测指标,联合检测的灵敏度为85.3%,特异度为83.1%,AUC为0.906,其AUC明显高于ADPN(Z=4.391,P<0.001)、adipoR2(Z=3.253,P<0.001)和HSP70(Z=3.795,P<0.001)单独检测,而3项指标单独检测的AUC比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见图1、表2。

表2 血清ADPN、adipoR2和HSP70诊断甲状腺腺癌的效能

2.4血清ADPN、adipoR2和HSP70水平与甲状腺腺癌临床病理特征的关系 肿瘤最大径≥2 cm、有淋巴结转移和TNM分期为Ⅲ+Ⅳ期的甲状腺腺癌患者ADPN和adipoR2水平明显低于肿瘤最大径<2 cm、无淋巴结转移和TNM分期为Ⅰ+Ⅱ期的甲状腺腺癌患者,差异有统计学意义(P<0.05);而肿瘤最大径≥2 cm、有淋巴结转移和TNM分期为Ⅲ+Ⅳ期的甲状腺腺癌患者HSP70水平明显高于肿瘤最大径<2 cm、无淋巴结转移和TNM分期为Ⅰ+Ⅱ期的甲状腺腺癌患者,差异有统计学意义(P<0.05)。不同年龄、性别的甲状腺腺癌患者血清ADPN、adipoR2和HSP70水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 血清ADPN、adipoR2和HSP70水平与甲状腺腺癌临床病理特征的关系

2.5甲状腺腺癌患者血清ADPN、adipoR2和HSP70水平的相关性 甲状腺腺癌患者血清HSP70水平与ADPN和adipoR2水平呈负相关(r=-0.616,P<0.05;r=-0.583,P<0.05),而ADPN水平与adipoR2水平呈正相关(r=0.728,P<0.05)。

3 讨 论

甲状腺腺癌约占癌症患者的1%,而地方性甲状腺肿流行的地区发病率有明显升高趋势。随着我国人口老龄化和工业化进程的加快,以及人们不良生活方式等危险因素的增加,甲状腺癌的发病率出现逐年上升趋势,90%以上的甲状腺癌为分化型甲状腺癌,采取手术治疗后预后较好[5]。但仍有14%～30%的患者术后出现复发和转移,因此,早发现和早治疗仍然是改善其预后的关键。由于甲状腺癌早期一般无明显症状,在有明显症状时,往往已延误了最佳的治疗时机,而血清学指标出现异常往往比较早,因此越来越多的血清学指标被用于甲状腺癌的辅助诊断。

本研究发现,甲状腺腺癌组(术前)血清ADPN水平明显低于甲状腺腺瘤组和对照组,术后血清ADPN水平较术前明显升高,说明血清ADPN的来源可能与甲状腺腺癌有关。现已知ADPN广泛表达于全身多个组织和器官中,与其他脂肪因子不同,ADPN水平与人体的脂肪水平呈负相关,其主要通过加速脂肪的氧化反应,增加机体的能量,从而降低患者的体质量[6]。流行病学调查研究显示,乳腺癌、肝癌和胃癌等肿瘤患者血清ADPN水平明显低于正常对照者,肥胖是甲状腺腺癌发生的危险因素,肥胖患者血清ADPN水平出现明显降低,ADPN能够抑制肿瘤细胞的增殖和转移,故血清ADPN水平降低可能是肥胖和甲状腺腺癌之间联系的枢纽[7]。本研究发现,当血清ADPN截断值为6.3.0 μg/mL时,诊断甲状腺腺癌的灵敏度为80.0%,特异度为56.9%,AUC为0.738,具有较高的诊断效能。同时发现有淋巴结转移、肿瘤最大径≥2 cm、TNM分期为Ⅲ+Ⅳ期的甲状腺腺癌患者ADPN水平出现明显降低,说明血清ADPN水平与肿瘤最大径、淋巴结转移和TNM分期具有一定的联系,与文献[8]报道的结果接近。现有研究证实,ADPN对肿瘤细胞的增殖和转移起抑制作用,可能机制为抑制c-Jun氨基末端激酶信号通路的激活。

本研究证实,甲状腺腺癌组(术前)血清adipoR2水平明显低于甲状腺腺瘤组和对照组,并且术后较术前出现明显升高,说明血清adipoR2水平与甲状腺腺癌具有一定的关系。现已知ADPN通过负调节血管内皮细胞的分裂和迁移,对血管内皮细胞起抑制作用,从而影响血管的形成;另外,ADPN与adipoR2结合后,通过抑制巨噬细胞等炎症因子的活化,降低机体的炎症反应,从而降低肿瘤的发生率[9]。现有研究结果显示,持续低水平的ADPN环境中,ADPN与其受体结合,从而抑制肿瘤细胞的增殖[10]。现已知ADPN有两种受体,adipoR1在组织中的表达是adipoR2的2倍以上,一般情况下ADPN在肿瘤组织中表达水平较低,而主要在脂肪组织中表达,其受体的表达主要集中在上皮细胞和导管上皮细胞,诱导血管内皮细胞的增殖和凋亡,是血管形成的重要调控因素[11]。因此,ADPN和adipoR2可以作为肿瘤早期诊断的指标。本研究发现,adipoR2截断值为13.75 ng/μL时,诊断甲状腺腺癌的灵敏度为88.0%,特异度为58.5%,AUC为0.795,具有较高的诊断效能。本研究还显示,有淋巴结转移、肿瘤最大径≥2 cm、TNM分期为Ⅲ+Ⅳ期的患者血清adipoR2水平明显降低,说明adipoR2水平与甲状腺腺癌患者的预后同样具有一定的联系。

本研究结果显示,甲状腺腺癌组(术前)血清HSP70水平明显高于甲状腺腺瘤组和对照组,术后甲状腺腺癌患者血清HSP70水平较术前明显降低,说明血清HSP70水平与甲状腺腺癌有一定的联系。HSP70是HSPs家族最保守的反应蛋白,具有明显的抗凋亡特性,保护癌细胞免受环境压力的影响,同时具有提高机体免疫耐受的功能,从而保护细胞免受炎症因子的损伤[12],而其在正常组织或者癌旁组织中呈不表达或者低表达,在甲状腺癌等恶性肿瘤组织中表达明显增加[13],在肿瘤发生、发展中主要作为分子伴侣,参与形成癌基因和抑癌基因的蛋白复合体的过程,从而使癌症相关的蛋白质结构和功能保持完整,在癌细胞中起到抗凋亡作用,从而促进肿瘤的发生、发展[14]。本研究发现,有淋巴结转移、肿瘤最大径≥2 cm、TNM分期为Ⅲ+Ⅳ期的患者血清HSP70水平明显升高,与文献报道HSP70在甲状腺癌组织中表达升高的结果一致[15]。本研究显示,当血清HSP70截断值为71.14 ng/mL时,对诊断甲状腺腺癌的灵敏度为68.0%,特异度为75.4%,AUC为0.768,具有较高的诊断效能。本研究还发现,联合检测ADPN、adipoR2和HSP70能够提高对甲状腺腺癌的诊断效能,灵敏度为85.3%,特异度为83.1%,AUC为0.906,其AUC明显高于ADPN、adipoR2和HSP70单独检测,说明3项指标之间具有某种内在联系。本研究还显示,血清HSP70水平与ADPN、adipoR2水平呈负相关(P<0.05),而ADPN水平与adipoR2水平呈正相关(P<0.05)。

综上所述,血清ADPN、adipoR2和HSP70水平参与了甲状腺腺癌的发生、发展过程,联合检测ADPN、adipoR2和HSP70有助于提高对甲状腺腺癌的诊断效能。