脾胃培源方联合瑞巴派特治疗慢性萎缩性胃炎增效作用及机制研究

梅 语，孙 琴，裴 蓓，李学军*

（1.安徽中医药大学研究生院，合肥 230031；2.安徽中医药大学第二附属医院，合肥 230061）

慢性萎缩性胃炎（CAG）是胃黏膜持续性损伤的慢性进展性疾病[1]。作为“炎-癌转化”的关键阶段，延缓、阻断、逆转慢性萎缩性胃炎的进展，成为中西医共同的研究热点[2]。瑞巴派特可缓解炎症、改善慢性萎缩性胃炎临床症状。中医药以辨证施治为原则，整体调理为主[3]，临床疗效逐渐受到患者认可。李学军教授基于“调平归源”的学术思想，创立了脾胃培源方。本研究探讨脾胃培源方联合瑞巴派特治疗慢性萎缩性胃炎的增效作用及可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择安徽中医药大学第二附属医院2021 年1月—12 月收治的76 例脾胃虚弱型慢性萎缩性胃炎患者，按纳入者意愿分为观察组与对照组，各38 例。观察组中男25 例，女13 例，年龄33 ～70 岁，平均（47.74±13.6）岁；对照组中男32 例，女6 例，年龄38 ～67 岁，平均（50.35±5.57）岁。本研究已通过本院医学伦理委员会批准（2022-zj-37）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）脾胃虚弱型慢性萎缩性胃炎患者内镜及病理诊断标准符合2017 年《中国慢性胃炎共识意见》[4]；2）脾胃虚弱证诊断符合《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见》[5]。排除标准：1）呼气试验诊断 Hp 阳性者；2）胃黏膜病理有重度异性增生或癌变者；3）合并有消化器质性病变者；4）无法控制的严重原发性疾病者；5）无法遵循治疗、配合复查者。

1.3 治疗方法

对照组三餐前口服瑞巴派特片（购于浙江大冢制药有限公司，国药准字：H20020541，每片0.1 g），每次0.1 g。观察组加用脾胃培源方颗粒剂（购自我院制剂室）治疗。脾胃培源方方药组成：白术20 g，炙黄芪18 g，石斛15 g，白芍10 g，香附10 g，刘寄奴6 g，温水冲服，1 次1 袋，每天2 次。2 组均需规范服药3 个月。

1.4 观察指标

1.4.1 胃黏膜病理评分及疗效标准 参照《中国慢性胃炎共识意见》[4]将慢性炎症、活动度、萎缩、肠化生分为无、轻、中、重4 个等级，分别计0、1、2、3 分。活检取材：取胃窦胃角3 块、胃体2 块，深度尽可能达到黏膜肌层，均由本院内镜室完成，交由本院病理科同一位医师盲法阅片，保证病理结果的客观性。

1.4.2 临床症状疗效评判标准 收集患者胃脘疼痛、上腹部胀满、纳差、嗳气反酸、便溏、神疲乏力症状指标的积分，参照《中国慢性胃炎共识意见》中CAG 的分级量化标准[4]和《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见》脾胃虚弱证候特点[5]，根据程度分为无、轻、中、重4 个等级，分别计1、2、3、4 分。症状疗效判定标准：1）临床痊愈：本项积分较3 个月前降低≥95%。2）显效：本项积分较3 个月前降低≥70%。3）好转：本项积分较3 个月前降低≥30%。4）无效：本项积分较3 个月前降低程度＜30%。症状改善有效率=（总例数-无效例数）/总例数×100%。

1.4.3 血清指标检测 治疗前后采用ELISA 法检测2 组血清超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）、血清表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF），严格遵照试剂说明书执行。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，满足正态分布应用t检验，不满足正态分布应用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后胃黏膜病理积分比较

见表1。

表1 2 组治疗前后胃黏膜病理积分比较（±s，n = 38） 分

表1 2 组治疗前后胃黏膜病理积分比较（±s，n = 38） 分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

组别时间慢性炎症活动度萎缩肠化生对照组治疗前2.61±0.881.72±0.634.17±2.004.72±1.85治疗后2.05±0.86#1.15±0.43#4.07±1.89#4.24±1.18#观察组治疗前2.24±0.921.48±0.454.19±1.664.55±1.89治疗后1.53±0.44#△0.92±0.20#△2.99±1.10#△3.70±1.29#△

2.2 2 组治疗前后中医证候积分比较

见表2。

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s，n = 38） 分

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s，n = 38） 分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

组别时间胃脘疼痛上腹部胀满纳差嗳气反酸便溏神疲乏力对照组 治疗前2.44±0.491.13±0.612.14±0.411.24±0.492.97±0.073.46±0.25治疗后1.23±0.52#0.74±0.35#1.40±0.45#1.20±0.25#1.05±0.50#2.43±0.28#观察组 治疗前1.29±0.541.25±0.622.10±0.721.38±0.572.12±0.183.97±0.17治疗后0.86±0.43#△0.55±0.29#△1.09±0.40#△0.90±0.50#△1.52±0.16#△3.94±0.16#△

2.3 2 组治疗前后血清氧化应激指标比较

见表3。

表3 2 组治疗前后血清氧化应激指标比较（±s，n= 38）

表3 2 组治疗前后血清氧化应激指标比较（±s，n= 38）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

组别时间SOD/（nmol·L-1)NO/（nmol·L-1）MDA/（μmol·L-1）对照组治疗前 79.50±8.5941.21±5.165.95±1.72治疗后 80.73±9.00#79.76±5.76# 4.76±0.98#观察组治疗前 83.71±9.0042.55±5.275.99±1.63治疗后122.73±14.76#△87.75±9.10#△3.80±1.03#△

2.4 2 组治疗前后血清生长因子指标比较

见表4。

表4 2 组治疗前后血清生长因子指标比较（±s，n = 38） µg·L-1

表4 2 组治疗前后血清生长因子指标比较（±s，n = 38） µg·L-1

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

组别时间EGFVEGF对照组 治疗前53.64±7.32 8.17±2.20治疗后39.60±10.96#10.74±1.46#观察组 治疗前51.00±7.32 8.22±1.80治疗后37.52±6.82#△12.00±2.20#△

2.5 2 组临床疗效结果比较

见表5。

表5 2 组临床疗效结果比较（n= 38） 例

3 讨论

幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染在慢性萎缩性胃炎的致病因素中占主要地位[6]，但目前并无研究表明，根除Hp，就可以完全消除慢性萎缩性胃炎的发病风险。因此，Hp 阴性的慢性萎缩性胃炎患者发病机制和治疗方案也需不断探讨和完善。近年来，胃黏膜微循环障碍在慢性萎缩性胃炎进展中的影响逐渐受到关注。慢性萎缩性胃炎患者的胃黏膜微环境处于缺血缺氧状态：一方面，此状态下易形成氧自由基等炎性介质，会造成血管内皮损伤，引发炎症反应和血管内皮细胞功能障碍[7]；另一方面，会导致胃壁防御功能减退，使得胃黏膜更易被致病因素攻击，出现胃黏膜损伤，进一步加重黏膜萎缩[8]。

瑞巴派特作为多靶点的胃黏膜保护剂，抑制炎细胞生长，促进前列腺素生成，增加胃黏液分泌和胃黏膜血流量，还可缓解损伤后的应激反应，促进黏膜微小血管新生，有助于修复胃黏膜[9]，目前常用于慢性萎缩性胃炎的临床治疗，但仍不能满足减少组织病理损伤方面的临床需要。作为胃黏膜保护因子，EGF、VEG 和PG 等多种细胞因子会参与受损的胃黏膜的愈合过程。EGF 的胃保护作用和血管扩张作用是通过NO 途径实现的[10]。VEGF 可通过调节NO 和PG的分泌促进黏膜血管舒张[11]。NO 可以改善应激所致的胃黏膜损伤，并通过维持血管通透性和内皮细胞连续性，保持胃黏膜完整性，使胃黏膜的血流量稳定在一定的基础水平[12]。

慢性萎缩性胃炎属于中医“胃痛”“痞满”范畴。患者先天体弱、情志影响、年老病久等损伤，脾胃损伤、气血生化不足，胃黏膜会萎缩[13]。脾胃气虚、肝胃不和、气滞血瘀是慢性萎缩性胃炎的核心证候。因此，中医治疗慢性萎缩性胃炎需遵循“虚则补之”原则，以健脾培源为主导，同时注重理气活血化瘀。李学军依“益气和中、培补脾胃”的制方依据创立的脾胃培源方。方中黄芪、白术益脾胃，扶正气，为君。香附解肝郁，白芍补脾血，石斛养胃阴，益胃养阴，调和营卫，三药共为臣。刘寄奴消积行气，为佐使药。诸药合用，补气健脾、滋阴活血、固本培源。

现代药理学研究[14]表明，黄芪的多糖类成分可以调节免疫、保护神经，减少炎性递质的释放，缓解黏膜损伤。隋海涛等[15]的临床研究表明，黄芪注射液治疗多次后，血清中SOD 升高，MDA 降低。MDA 反映了细胞受氧自由基损伤的程度，SOD 可以清除自由基。白术多糖减轻氧化应激反应引起的免疫功能障碍，还可有效抑制胃黏膜上皮细胞的凋亡；白术提取物促进溃疡愈合的机制，可能与其可以刺激肠上皮细胞迁移和增殖的功能有关[16]。香附可以促进血液循环，增强胃动力，促进平滑肌增殖，修复溃疡，对胃黏膜具有保护作用；还可以通过减少NO 的生成、SOD 上升来完成抗炎、抗氧化应激、抑制肿瘤生长的作用[17]。白芍能抑制局部NO 和PGE2 合成和释放、降低氧化应激损伤、改善微炎症状态，还可以维持黏膜的血流量[18]。石斛可以显著提高损伤后胃组织中的EGF 蛋白的表达水平，EGF可以增加胃黏膜的血流量[19]；刘寄奴能增强机体氧自由基清除能力、抑制炎性因子的聚集与释放，改善萎缩胃黏膜的微循环灌注，并建立侧支循环，使缺血缺氧状态得到改善，降低胃黏膜损伤，其发挥药理作用可能与EGF 有关[20]。

本研究结果显示，2 组临床症状改善，胃黏膜病理积分下降，SOD、NO、VEGF 水平升高，EGF、MDA 含量降低，且观察组疗效明显优于对照组。考虑可能与两药协同应用，一方面可以增强消除自由基的功能，减少氧化应激反应对胃黏膜的损伤；另一方面，可能与两药应用后增加胃黏膜血流量，改善黏膜微循环缺血缺氧的状态，并促进损伤黏膜细胞的再生，增强黏膜屏障的能力有关。

综上，脾胃培源方联合瑞巴派特可以减轻慢性萎缩性胃炎患者临床症状和胃黏膜损伤，在改善机体应激反应和促进血管内皮生长方面疗效明显，对使用瑞巴派特有增效作用。近些年，中西医结合治疗因治疗方案个性化、不良反应小而成为慢性萎缩性胃炎重要治疗方式之一。基于此，本团队将进一步探究脾胃培源方的作用机制及临床指导意义。