黏蛋白分泌激动剂在干眼治疗中的研究进展

王欣 柯碧莲

·综述·

黏蛋白分泌激动剂在干眼治疗中的研究进展

王欣 柯碧莲

黏蛋白是泪膜的重要成分，参与维持眼表湿润的屏障功能。黏蛋白缺乏可导致泪膜不稳定，引起或加重干眼以及眼表损害。黏蛋白分泌激动剂又称黏膜保护剂，是一类治疗干眼的新型药物，主要包括2%瑞巴派特混悬滴眼液和0.3%吉法酯。此类药物主要通过增加黏蛋白的表达与分泌而改善泪膜的稳定性，加速眼表损伤的修复，同时还具有显著的抑制炎症作用。本文就近年来黏蛋白分泌激动剂治疗干眼及相关眼表疾病的作用机制、临床应用与安全性等研究进展做一综述。(中国眼耳鼻喉科杂志，2017，17：427-430,435)

干眼；黏蛋白分泌激动剂；黏膜保护剂；瑞巴派特；吉法酯

干眼是由于泪液的量、质或动力学异常引起的泪膜不稳定和(或)眼表损害，从而导致眼部不适及视功能障碍的一类多因素疾病。

正常的泪膜从外到内分别为脂质层、水液层和黏蛋白层。黏蛋白缺乏直接造成泪膜不稳定，引起或加重干眼。黏蛋白是一类高分子量的糖蛋白，在所有湿润的黏膜上皮均有分泌。黏蛋白分布于几乎所有的黏膜表面，包括消化道、呼吸道黏膜，因此一些黏膜保护剂，又称黏蛋白分泌激动剂，引起了眼科医师的关注。本文根据目前的文献报道就黏蛋白分泌激动剂在治疗干眼的研究进展做一综述。

1 瑞巴派特

瑞巴派特(rebamipide)，又称瑞巴匹特，是一种喹啉酮衍生物以及黏蛋白分泌激动剂。最初在实验性大鼠胃溃疡模型中发现，它具有促进病灶愈合作用，进而作为一种具有多作用靶点的新型胃黏膜保护剂应用于临床。瑞巴派特被证实通过增加胃黏膜血流量，刺激胃黏液和碳酸氢盐分泌，诱导产生内源性前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、I2促进胃黏膜上皮黏蛋白分泌，清除活性氧自由基，抑制中性粒细胞激活等发挥作用。其生物学效应，包括细胞保护、促进伤口愈合和抗炎作用。除了作为胃黏膜保护剂之外，还被广泛应用于口腔炎，肺、肾及肝脏损伤，结肠炎以及角膜保护[1]。在幽门螺杆菌感染的胃溃疡模型中，发现瑞巴派特除了促进溃疡愈合外，还改善了细胞动力学，减少细胞凋亡抑制炎症反应。

由于瑞巴派特刺激胃黏液分泌的显著作用，进而开展了一系列关于眼表黏蛋白影响的研究，探索其成为治疗干眼药物的可能性。

1.1 瑞巴派特的作用机制[2]瑞巴派特治疗胃黏膜损伤的药理学机制主要为促进黏膜损伤愈合与抗炎及抗自由基的两方面作用。

大鼠腹腔内注射瑞巴派特以剂量依赖性的方式增加胃黏膜PGE2含量，增加黏膜大分子糖蛋白生物合成酶的活性以及可溶性胃黏液的分泌量。

在抗自由基方面，瑞巴派特被证实通过电子自旋共振来清除一类非常有害的可导致细胞损伤与脂质过氧化的活性氧——羟基自由基。在大鼠中性粒细胞中，瑞巴派特抑制甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸诱导产生超氧化物歧化酶。

瑞巴派特的抗炎作用，包括抑制炎症细胞浸润与炎症因子。在体外培养的由胃黏膜上皮衍生而来的胃癌细胞中证实瑞巴派特可抑制幽门螺杆菌刺激诱导的白细胞介素8(interleukin-8，IL-8)的增加。此外，在吲哚美辛诱导的溃疡模型中，瑞巴派特抑制胃黏膜损伤和髓过氧化物酶活性，减少中性粒细胞浸润胃黏膜。在缺血再灌注模型中，瑞巴派特抑制胃黏膜中的黏膜损伤和髓过氧化物酶活性。这些抗氧化、抗中性粒细胞作用，与瑞巴派特渗透至局部胃黏膜中的浓度有关，而血药浓度和全身分布的影响甚微。

1.2 角膜与结膜黏蛋白 眼表上皮细胞分泌产生膜结合型黏蛋白(membrane-associated mucins，MAMs)与分泌性黏蛋白，形成保护、润滑眼表的亲水性屏障[3]。MAMs包括MUC1，MUC4与MUC16，可从结膜和角膜的前表面延伸至泪膜，预防病原体、减少瞬目摩擦、维持眼表湿润。分泌性黏蛋白包括可溶性MUC7与形成凝胶的MUC5AC，通过与MAMs的相互作用，有助于泪液的稳定性以及保持泪膜的亲水性。

在培养的人角膜上皮细胞中发现，瑞巴派特通过表皮生长因子受体激活的相关信号上调膜结合型黏蛋白MUC1、MUC4与MUC16的基因与蛋白的表达，促进离体培养的人结膜杯状细胞与角膜上皮细胞分泌黏蛋白[4-5]。在水液缺乏型干眼模型中，瑞巴派特混悬液增加分泌性黏蛋白MUC5AC的含量。在正常兔眼模型中，瑞巴派特混悬液提高角膜与结膜黏蛋白的总含量[6]，增加角膜结膜黏蛋白类似物[7]。Machida等[8]通过临床病例发现，瑞巴派特混悬液显著增加患者眼表MUC5AC与MUC16 mRNA的表达水平，与改善泪膜的稳定性有关。

1.3 结膜杯状细胞 分泌性黏蛋白是由结膜杯状细胞产生分泌的。干眼患者的结膜杯状细胞数量下降被认为是干眼发生、发展的重要因素之一。通过印迹细胞学发现，瑞巴派特混悬液可增加正常兔眼中结膜杯状细胞的数量[7]。

1.4 角膜结膜上皮损伤 由于泪液的基础状态，干眼可分为水液缺乏型与蒸发过强型。在水液缺乏型干眼中，由于泪腺分泌泪液减少、泪液更新下降导致泪液质量不佳，如干燥综合征中的高渗透压。而蒸发过强型干眼是由于各种原因导致的泪膜稳定性下降，其中黏蛋白分泌减少导致眼表润滑不足，与泪膜不稳定密切相关。

在泪腺摘除的大鼠水液缺乏干眼模型中，发现瑞巴派特混悬液改善角膜上皮损伤[9]。兔眼模型中应用N-乙酰半胱氨酸建立眼表黏蛋白缺乏状态，证实瑞巴派特显著改善黏蛋白缺乏造成的角膜与结膜的上皮损伤[6]。

另外，角膜与结膜表面的微绒毛作为黏蛋白的定位支架有助于泪膜的稳定。Cennamo等[10]研究发现，干眼患者中微绒毛减少且分布不规则，黏蛋白与微绒毛的连接减少，从而导致泪膜不稳定。而有研究[9-10]发现，瑞巴派特通过抑制微绒毛损伤，恢复角膜结膜表面的微细结构，增加黏蛋白与微绒毛连接，进一步稳定泪膜，从而恢复角膜结膜表面微环境。

1.5 眼表炎症 2007年的干眼工作小组提出干眼的定义[11]中提到泪膜渗透压升高以及眼表炎症，其中强调了炎症反应，认为高渗透压是由于泪液分泌减少、蒸发增加造成的，从而导致了眼表炎症。

Tanaka等[12]通过培养的人角膜上皮细胞发现，瑞巴派特抑制由肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)诱导的炎症因子IL-6与IL-8的生成，并提示该抑制作用可能是通过抑制核因子κB(nucler factor κB， NFκB)的激活而作用的。

角膜上皮细胞间的紧密连接是角膜深层组织的重要功能性屏障。通过电阻抗和一个紧密连接蛋白ZO-1的表达研究瑞巴派特对于炎症因子造成紧密连接损伤的作用，发现瑞巴派特抑制TNF-α诱导的电阻抗下降，同时还抑制ZO-1的表达下降[3]。Kimura等[13]通过去除泪腺组织的大鼠干眼模型发现瑞巴派特逆转角膜上皮中ZO-1的表达下降，并改善由于泪液缺乏导致的角膜上皮损伤。Ueta等[14]报道了瑞巴派特显著抑制炎症因子的产生，并下调炎症因子的信使核苷酸水平，提示嗜酸性粒细胞的浸润是以剂量依赖性的方式来抑制的。

因此，由于瑞巴派特调节上皮细胞功能与抑制炎症的特点，也许可以作为治疗眼表炎症如干眼与过敏性结膜炎等疾病的另一选择。

1.6 瑞巴派特的临床应用 瑞巴派特混悬液作为黏蛋白相关干眼的治疗药物已有许多临床应用报道。

在健康志愿者中，Akiyama-Fukuda等[15]应用眼前段光学相关层析成像研究使用不同滴眼液后下泪河高度、面积、容积变化，结果发现生理盐水，0.1%透明质酸钠，0.3%透明质酸钠吗，P2Y2嘌呤能受体激动剂diquafosol(3%diquafosol滴眼液，以下简称DQS)，2%瑞巴派特分别在使用后1 min、3 min、10 min、10 min、3 min后泪河参数显著提高；与生理盐水相比，0.1%透明质酸钠、0.3%透明质酸钠、3%DQS、2%瑞巴派特改善泪河参数的效果可持续到给药后30 s、3 min、30 min、15 min，提示2%瑞巴派特对于各泪河参数的改善明显优于生理盐水、0.1%透明质酸钠与0.3%透明质酸钠，但略逊色于3%DQS。

Kaido等[16]在健康志愿者中研究了使用瑞巴派特混悬液对于视功能及视觉质量的短期不良反应，发现在基线及用药后各个时间点，功能性视敏度与球差无明显改变，而慧差与总高阶像差在给药后立即显著增加，之后各个时间点的值均无明显差异，提示瑞巴派特给药后导致的瞬间光学质量下降可由受试者的自然眨眼反射校正，但对于像差的确具有一定的不良影响。

1.6.1 瑞巴派特治疗干眼 瑞巴派特治疗人眼表疾病的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究已经完成。由于干眼患者中症状与体征的联系可以非常弱，约仅57%有症状的患者同时具有干眼的体征，因此评估干眼治疗效果时,需要同时考虑主观症状以及客观体征[3]。

Kinoshita等[17]报道瑞巴派特改善角膜荧光染色评分、结膜丽丝胺绿染色评分以及泪膜破裂时间(break-up time，BUT)，但泪液分泌试验(Schirmer)与对照组差异无统计学意义，1%与2%瑞巴派特均显著改善患者的干眼相关症状以及总体的治疗效果。之后Kinoshita等[18]证实2%瑞巴派特的治疗效果优于0.1%透明质酸钠。

Ueda等[19]观察到瑞巴派特治疗12周持续改善干眼患者的症状及结膜染色评分，而BUT及泪液分泌试验无明显变化。Igarashi等[20]临床研究发现瑞巴派特治疗持续4周改善患者的BUT及荧光染色评分，而泪液分泌试验及丽丝胺绿染色无明显改变。

Koh 等[21]报道，使用瑞巴派特后，BUT、总角膜高阶像差、慧差、球差均较基线时显著改善。此外，研究证实瑞巴派特改善泪膜稳定性，故推测瑞巴派特通过稳定泪膜从而提高视觉质量。评估光学质量与黏蛋白水平的相关性，可验证黏蛋白对于干眼患者视觉质量的重要性。Koh等[22]发现使用瑞巴派特1min后高阶像差和角膜前表明散光显著提高，随后即恢复至使用前，提示瑞巴派特混悬液在使用后短时间内影响视功能，而其稳定泪膜的作用可能对于长期的视觉质量仍具有积极意义。

然而瑞巴派特连续4周治疗角膜屈光术后的干眼时，Igarashi等[23]发现，除了改善BUT、角膜荧光染色以及眼内光学散射从而提高视觉质量以外，泪液分泌试验结果也有所改善。在干燥综合征(Sjǒgren's syndrome，SS)小鼠模型中发现，口服瑞巴派特可治疗该自身免疫性疾病，而局部予以瑞巴派特滴眼液除了改善角结膜干燥以及泪腺炎症情况、增加结膜组织中IL-10与黏蛋白5AC(MUC5AC)的mRNA表达水平以及泪腺细胞分泌乳铁蛋白之外，还增加了小鼠的泪液分泌[24]。但是在治疗SS患者角结膜干燥症(keratoconjunctivitis sicca，KCS)导致的角膜上皮糜烂时，需要泪点栓塞以增强瑞巴派特的疗效。因此，瑞巴派特对于泪液分泌量是否有作用尚不明确。

慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease，cGVHD)相关的干眼患者[25]在使用DQS及传统治疗方法有效的情况下，加用2%瑞巴派特可进一步改善患者的症状、BUT、荧光染色及虎红染色情况。眼瘢痕性类天疱疮(ocular cicatricial pemphigoid,OCP)患者在传统治疗方法无效的情况下加用2%瑞巴派特，明显改善患者的视疲劳、干燥、眼痛等症状，以及BUT、荧光染色及虎红染色，再加用DQS后可进一步提高泪膜稳定性及泪液分泌量。

1.6.2 瑞巴派特治疗其他眼表疾病 瑞巴派特对于伴有或不伴有干眼的其他眼表疾病，如浅层边缘性角膜病变、暴露性角结膜炎、睑缘相关上皮病变、持续性角膜上皮糜烂等，也具有一定的治疗效果[26-29]。Hayashi等[30]报道瑞巴派特治愈1例长达2个月余的糖尿病性持续性角膜上皮缺损患者。

由于瑞巴派特不同于玻璃酸钠、DQS[31]等干眼治疗药物的方面在于其具有显著的抑制炎症作用，因此在其他炎症相关的眼表疾病中也进行了一些初步研究。

Ueta等[32]发现瑞巴派特抑制人结膜上皮中的polyI:C诱导的炎症因子，治疗伴有干眼的特应性角结膜炎(atopic keratoconjunctivitis，AKC)2周、4周、6周，可改善患者眼痒、异物感、黏性分泌物等不适主观症状；治疗4周、6周时患者眼表的IL-8、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)以及总IgE水平均显著下降，提示瑞巴派特的抗炎作用也许可用于治疗过敏性结膜炎。

角膜基质成纤维细胞是一类转分化细胞，在眼表的固有免疫反应及眼部慢性过敏性炎症的发病机制中具有免疫调节剂的作用。Fukuda等[33]发现，瑞巴派特在角膜成纤维细胞中抑制IL-8的释放以及由TNF-α或脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的IL-8 mRNA的上调，也抑制了TNF-α与IL-4联合诱导的嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin-1，ccl-11)在蛋白和mRNA水平上的表达。此外，瑞巴派特减弱了由LPS或 TNF-α诱导的NFκB抑制剂IκBα的降解。结果证实瑞巴派特通过角膜成纤维细胞中NFκB信号通路的抑制，从而减少趋化因子的合成，提示瑞巴派特可能有望治疗过敏或细菌感染相关的角膜基质炎症。

Kam等[34]研究发现，瑞巴派特通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt (phosphatidylinositol-3-kinase/Akt, AKT)信号通路从而促进细胞存活，进而缓解睑板腺功能障碍与干眼，并非直接影响人睑板腺上皮细胞增殖和分化。

还有病例报道角膜结膜上皮持续缺损、角膜缘缺血范围超过1/3的严重碱烧伤患者，在传统治疗上加用2%瑞巴派特可有效修复角膜结膜上皮且表现出抑制炎症的作用[35]。

1.7 瑞巴派特的安全性 瑞巴派特治疗干眼的临床试验中暂未发现严重的不良反应[18]，其中，瑞巴派特治疗最常见的不适为味觉障碍(苦味)，约有9.7%。

2 吉法酯

吉法酯(gefarnate)原是用于治疗胃溃疡，亦是一种胃黏膜保护剂，为人工合成的异戊间二烯化合物，通过促进胃杯状细胞分泌黏蛋白,增加PGE2的合成，增强胃黏膜屏障作用从而保护胃黏膜上皮，其中PGE2诱导MUC5AC的基因表达。

有研究[36]显示吉法酯可刺激培养的大鼠角膜分泌黏蛋白样的糖蛋白，吉法酯滴眼液可增加健康兔结膜、兔与猴碱烧伤结膜中过碘酸-希夫(PAS)阳性细胞的密度，改善实验兔由于干燥导致的角膜损伤[37-39]。提示吉法酯可以促进结膜杯状细胞增殖，促进黏蛋白合成和释放，从而保护角膜上皮。

Dota 等[40]研究发现，通过酶联免疫法发现吉法酯可以明显促进兔离体培养的结膜组织分泌黏蛋白样糖蛋白，且该促进作用与药物剂量有关；在去除泪腺、副泪腺、瞬膜的兔干眼模型中，泪液高渗透压且结膜杯状细胞密度下降。模拟黏蛋白缺乏型干眼，应用吉法酯眼膏每天1次连续7 d可减少角膜的虎红染色，且该保护作用也与药物剂量有关。当浓度高于0.3%时效果显著。在去除泪腺与瞬膜的猫干眼模型中，泪液分泌试验值接近于0 mm/min。模拟水液缺乏型干眼，应用吉法酯眼膏每天1次连续4周可显著减少角膜荧光染色评分。实验提示吉法酯刺激角膜与结膜细胞分泌黏蛋白样糖蛋白，增加杯状细胞的密度，并在不同的干眼动物模型中增加黏蛋白样物质的分泌，改善角膜上皮损伤。因此，0.3%吉法酯有可能成为有效治疗干眼的药物之一。但是，目前仍然缺乏吉法酯治疗干眼相关的临床试验，故需要进一步研究其疗效及安全性。

综上所述，根据干眼的发病机制，泪膜的质以及泪液的量均是治疗的关键。临床上，泪膜不稳定直接导致干眼症状、眼表损伤以及视觉障碍。因此，稳定泪膜对于改善干眼的症状及体征非常重要。造成泪膜稳定性下降的重要原因之一就是黏蛋白分泌减少导致的眼表润滑性下降[41]，因此深入研究眼表黏蛋白的合成调控机制、泪膜稳定性的相关影响因素具有重要意义。黏蛋白分泌激动剂增加眼表黏蛋白的表达分泌与改善泪膜的稳定性密切相关[5]，可望作为临床治疗干眼以及其他黏蛋白相关眼表疾病的选择之一。

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2017-01-25)

(本文编辑 诸静英)

Recentadvancesinmucinsecretionagonistforthetreatmentofdryeye

WANGXin,KEBi-lian.

DepartmentofOphthalmology,ShanghaiGeneralHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200080,China

KE Bi-lian, Email: kebilian@126.com

Mucin is the major component of the tear film. They form a hydrophilic barrier for protection and lubrication of the eye. Mucin deficiency can lead to tear film instability, dry eye and ocular surface damage. Mucin secretion agonist, also called mucosal protective agent (including 2% rebamipide ophthalmic suspension and 0.3% gefarnate), is a novel drug for the treatment of dry eye. They can increase the ocular surface mucin expression and production, improve the symptoms and signs of dry eye and accelerate the ocular surface injury repair, and inhibit the inflammation. The recent advance in the mechanism, clinical application and safety of mucin secretion agonists for the treatment of dry eye were reviewed. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:427-430,435)

Dry eye; Mucin secretion agonist; Mucosal protective agent; Rebamipide; Gefarnate

上海交通大学附属第一人民医院眼科 上海 200080

柯碧莲(Email: kebilian@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.06.014