瑞巴派特药理作用及临床应用研究进展

方宝霞，乌 月，李 鹏，王林海，陈富超*

0 引言

瑞巴派特(Rebamipide)是一种胃黏膜保护剂，由日本大冢制药公司(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.)于1990年开发上市，并于1993年在韩国上市，近年来在我国上市并在临床广泛使用。瑞巴派特通过诱导胃黏膜环氧化酶-2的表达，从而增加胃黏膜前列腺素E2合成，同时能增加胃黏膜血流量和胃黏液分泌，促进胃黏膜上皮细胞生长因子基因表达，达到预防溃疡发生和促进溃疡愈合的作用。其临床主要用于黏膜保护、胃和十二指肠溃疡病变以及急慢性胃炎的治疗。近年来，有关瑞巴派特的药理与临床应用研究有很大进展，本文对其进行综述，现报道如下。

1 药理作用

瑞巴派特，化学名：2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸[2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1,2-dihydro-2-oxo-4-quinolyl) propionic acid]；分子式：C19H15ClN2O4，分子量：370.79。最初实验性大鼠胃溃疡模型显示，瑞巴派特具有促进病灶愈合作用，进而作为一种具有多作用靶点的新型胃黏膜保护剂应用于临床[1]。瑞巴派特保护胃溃疡作用机制主要体现在其能够增加胃黏膜血流量，刺激胃黏液和碳酸氢盐分泌，通过诱导胃黏膜环氧化酶-2的表达，增加前列腺素E2合成；瑞巴派特促进溃疡愈合是因为其能够促进黏液蛋白生成，增强黏膜保护，清除羟基自由基，抑制炎症细胞因子的生成以及抑制各种损伤诱导的嗜中性粒细胞激活等。同时，瑞巴派特可以提高幽门螺旋杆菌根除率，由于瑞巴派特的化学结构与黏附因子有相似之处，有可能竞争性抑制幽门螺杆菌(HP)对胃黏膜的黏附，阻止其繁殖[2]。

2 药代动力学

瑞巴派特的药物吸收特性为全胃肠道吸收，其口服吸收模型为一级吸收开放二室模型，研究发现，其口服有一定的延迟吸收，其主要药动学参数Cmax约为0.5 h，达峰时间t1/2约为2 h，药时曲线下面积AUC0→∞约为2.5 mg·h/L[3]。瑞巴派特在肠道不同肠段的净累计吸收量为十二指肠>空肠>回肠>结肠，并且其吸收速率常数顺序一致，即胃和十二指肠为其主要吸收部位[4]。大部分以原型排出。文献研究表明，对于消化性溃疡患者，其胃肠蠕动加快，药物吸收能力增加，但其药动学无明显差异，其机制是瑞巴派特主要由P450酶代谢，而在消化性溃疡患者中其P450代谢酶无明显变化[5]。

3 临床应用

3.1 胃炎的治疗 胃炎(Gastritis)是不同病因引起的胃黏膜炎症，为最常见的消化系统疾病之一，其常见临床表现主要为上腹痛、嗳气、腹胀、反复出血等。

一项多中心的随机对照研究(RCT)对瑞巴派特与硫糖铝治疗慢性非萎缩性胃炎的疗效与安全性进行了评价，该RCT纳入来自11个中心的452例患者，评价指标包括治疗前后的症状、内镜评分和病理改变等，结果表明，瑞巴派特组在临床症状、内镜表现改善方面优于硫糖铝组，并且瑞巴派特对胃黏膜的保护作用不受Hp感染的影响[6]。

李敏等[7]采用循证医学方法研究了瑞巴派特对存在和不存在HP感染的慢性胃炎的临床疗效与安全性，该研究纳入1980年1月至2014年4月公开发表的12项RCT，涉及1 584例患者。Meta分析结果表明，瑞巴派特联合使用常规用药(如奥美拉唑、泮托拉唑及法莫替丁)较单用常规用药的有效率更高；瑞巴派特单用与常规用药(如硫糖铝、奥美拉唑等)相比，其疗效差异无统计学意义；在药物安全性方面，总体不良反应少，且瑞巴派特组与对照组比较差异无统计学意义。

3.2 消化不良的治疗 消化不良包括器质性与功能性消化不良，临床主要表现为食欲不振、恶心、呕吐、上腹胀、上腹痛、早饱、嗳气等不适症状。

Jaafar等[8]采用循证医学方法对瑞巴派特治疗器质性与功能性消化不良的疗效进行了系统评价，研究共纳入17项RCT文献，共2 170例研究对象，其中1 224例患者使用瑞巴派特，946例患者采用安慰剂/对照治疗；器质性消化不良RCT文献12篇，功能性消化不良RCT 文献5篇。研究结果表明，与安慰剂/对照药物相比，瑞巴派特能明显改善消化不良症状(RR=0.77，95%CI：0.64～0.93；SMD=-0.46，95%CI：-0.83～-0.09)。在器质性消化不良方面，亚组分析结果表明，瑞巴派特组明显优于安慰剂/对照药物；在功能性消化不良方面，亚组分析结果表明，瑞巴派特组SMD优于安慰剂/对照药物，而RR比较差异无统计学意义。研究结果显示，瑞巴派特治疗消化不良是有效的，并可以改善功能性消化不良的临床症状。

3.3 胃溃疡的治疗 胃溃疡是一种常见的消化性溃疡疾病，HP感染是消化性溃疡的主要原因，此外，还有药物及饮食因素、胃酸和胃蛋白酶、应激精神因素、遗传因素、胃运动异常等，质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂都是治疗胃溃疡的常用药物。

杨瑛英[9]通过比较奥美拉唑单用及其与瑞巴派特联合治疗胃溃疡的疗效及对溃疡复发率的影响，研究结局指标为总有效率、治疗前后中性黏液含量、黏膜形态结构评分、炎症细胞浸润程度及胃溃疡复发率，结果奥美拉唑联合瑞巴派特组治疗前后中性黏液含量、黏膜形态结构评分、炎症细胞浸润程度结构评分均显著低于奥美拉唑单用组，且联合用药组治疗后复发率低于单用组。周劲峰等[10]对比瑞巴派特四联疗法与传统三联疗法治疗HP引起的胃溃疡，结果显示，含瑞巴派特四联疗法组临床总有效率(97.78%)明显高于传统三联疗法组(86.67%)；治疗后腺体密度、胃黏膜厚度、慢性炎症与活动性炎症细胞浸润评分均较治疗前显著降低，停药后6个月时，四联疗法组复发率明显低于三联疗法组。结果表明，含瑞巴派特的四联疗法对老年消化性胃溃疡具有较好的临床疗效，可以减少复发，根除HP效果更为突出，且不良反应无明显差异。刘新尧等[11]研究瑞巴派特联合泮托拉唑、克拉霉素和阿莫西林治疗HP阳性胃溃疡患者的疗效及IL-1、IL-6、MDA、EGF、PGE2、NO、VEGF等细胞因子变化，并与铋剂四联组比较，瑞巴派特四联组4周溃疡愈合更好，瑞巴派特可以抑制HP产生的侵袭因子，并增加保护因子的合成而起到保护胃黏膜的作用。

3.4 内镜下黏膜剥离术后溃疡的治疗 内镜下黏膜剥离术(ESD)广泛用于消化道肿瘤的诊断和治疗，然而，ESD术可引起医源性溃疡、出血、穿孔等并发症。质子泵抑制剂(PPI)广泛用于治疗ESD术后胃溃疡，且疗效确切。近年来国内外将胃黏膜保护剂联合PPI对ESD术后溃疡愈合率的影响进行了一系列研究[12-17]。

丁叶舟等[16]对瑞巴派特合用与单用PPI治疗ESD术后溃疡的疗效进行Meta分析，共纳入5个国外RCT，涉及670例患者，评价指标包括溃疡总愈合率、治疗4周前后溃疡大小对比情况。结果显示，瑞巴派特联合PPI治疗组在溃疡总愈合率、不同溃疡大小组溃疡愈合情况、治疗后溃疡大小的缩减率方面效果均优于单独使用PPI治疗组。但该研究纳入的随机对照试验样本量较少，且无国内文献支持，可能存在一定的偏倚。朱明辉等[17]通过比较不同剂量瑞巴派特(300 mg/d)联合兰索拉唑(30 mg/d或60 mg/d)治疗胃ESD术后溃疡4周的最佳剂量、疗程及出血的效果，结果表明，瑞巴派特(300 mg/d)+兰索拉唑(30 mg/d)，术前1周持续到术后4周可作为ESD术后减少出血的治疗方案。

3.5 NSAID引起胃黏膜损害的预防与治疗 非甾体类抗炎药(NSAID)作为临床上常用的治疗药物，具有较好的抗炎、镇痛和解热作用，目前已广泛应用于风湿性疾病、骨关节病、心脑血管疾病等临床治疗中。

NSAIDs诱导胃十二指肠溃疡的发生率约为20%，1%～2%长期服用NSAIDs的患者常导致严重的出血或穿孔。临床上常用PPI、前列腺素制剂、H2受体拮抗剂和胃黏膜保护剂进行NSAIDs致胃黏膜损害的预防与治疗[18]。

田笑笑等[19]对瑞巴派特联合埃索美拉唑与单一用药(H2受体阻断剂、PPI及黏膜保护剂)在预防NSAIDs相关性胃黏膜损伤中的疗效进行了研究，结果表明，瑞巴派特联合埃索美拉唑组较其他单一药物治疗方案在预防NSAIDs相关性胃黏膜损伤中疗效更为显著。刘国华[20]及王昌雄等[21]对瑞巴派特与埃索美拉唑联合治疗NSAIDs相关性胃炎与单一用药组比较，治疗后，患者腹胀、腹痛、嗳气、反酸等症状积分及胃黏膜急性糜烂、消化性溃疡及病情程度明显改善，临床有效率亦高于对照组。

Watanabe等[22]通过多中心、随机双盲安慰剂的临床对照试验，评估高剂量瑞巴派特对低剂量阿司匹林诱导的中重度胃黏膜损伤的疗效。结果显示，高剂量瑞巴派特(300 mg，3次/d，口服)显著减少了胃肠道黏膜破裂的次数，改善了肠道损伤的严重程度。另外一项临床对照试验(随机、双盲、安慰剂)评估了瑞巴派特对低剂量阿司匹林合用与不合用氯吡格雷诱导的胃黏膜损伤的疗效[23]。结果显示，在健康受试者中，与安慰剂相比，瑞巴派特可显著抑制低剂量阿司匹林或低剂量阿司匹林与氯吡格雷联合引起的胃黏膜损伤。同时，针对吲哚美辛引起的胃黏膜损伤，瑞巴派特显著改善了肠道损伤的严重程度[24]。Zhang等[25]对2011年11月之前的15篇瑞巴派特预防NSAIDs相关性胃黏膜损伤RCT进行系统评价，共计965例患者，Meta分析结果表明，瑞巴派特预防NSAIDs相关性胃黏膜损伤的短期疗效优于安慰剂。瑞巴派特与传统治疗药物(包括PPIs、H2受体拮抗剂和胃黏膜保护药米索前列醇)的疗效相当。不良事件的平均发生率约为36.1%(0～70.0%)，但没有严重事件的记录。

针对瑞巴派特对NSAIDs导致胃黏膜损伤的保护作用及可能的机制，国内外学者进行了一系列的研究[26-27]。段兆涛等[26]以体外培养的人胃黏膜上皮细胞GES-1单层细胞模型，将细胞分为阴性对照组、阿司匹林损伤组、不同浓度的瑞巴派特保护组，结果表明，瑞巴派特对阿司匹林相关性胃黏膜损伤有一定的保护作用，其机制可能是通过抑制丙二醛生成量和提高抗氧化酶SOD活性，减轻细胞器损伤程度，并通过核因子E2相关因子2/血红素氧合酶1通路，诱导GES-1细胞中血红素氧合酶1高表达，从而减轻阿司匹林引起的人胃黏膜上皮细胞氧化应激损伤。

3.6 溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)的治疗 UC是结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，目前病因仍不明确，其病程漫长，常反复发作。UC的药物治疗除口服、静脉、直肠栓剂给药途径外，对病变局部进行保留灌肠也是重要的治疗措施之一[28-30]。

Makiyama等[29]首次报道了1例35岁女性患者采用瑞巴派特灌肠治疗肠梗阻型溃疡性结肠炎的疗效。结果显示，瑞巴派特灌肠可能是治疗UC的一种新的治疗方法。随后课题组对16例瑞巴派特灌肠治疗UC患者进行了回顾性分析。其中轻度1例，中度11例，严重4例。灌肠治疗采用150 mg瑞巴派特，2次/d，每次给药是在排便后进行，持续4周评估疗效。16例患者未见明显的不良反应，且瑞巴派特灌肠治疗轻度到中度活跃的溃疡性结肠炎具有临床效果[30]。

于海燕等[31]对近年来瑞巴派特保留灌肠治疗UC的疗效与安全性进行了循证医学评价，共纳入7篇中文文献，540例患者，与蒙脱石散、复方锡类散液、左氧氟沙星与地塞米松保留灌肠疗法相比，在痊愈率、有效率方面均高于对照组。说明应用瑞巴派特保留灌肠治疗UC，使药物直接作用于病变的肠黏膜表面，增加了药物利用度，有利于发挥药物潜在的黏膜保护作用。

徐进等[32]探讨了瑞巴派特对2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的大鼠结肠炎的肠道黏膜保护作用及可能的作用机制，结果表明，瑞巴派特对TNBS诱导的大鼠结肠炎有较好的治疗作用，其作用机制可能与上调结肠组织中超氧化物歧化酶及还原型谷胱甘肽的活性、调节细胞因子、降低结肠组织环氧合酶-2及5-脂氧合酶的表达有关。

3.7 眼科疾病中的应用 近年来，瑞巴派特作为黏蛋白分泌激动剂，引起了眼科医师的关注。由于瑞巴派特调节上皮细胞功能与抑制炎症的特点，可能作为治疗眼表炎症如干眼与过敏性结膜炎等疾病的另一选择[33]。

目前，瑞巴派特临床用于干眼与过敏性结膜炎的制剂为2%瑞巴派特混悬滴眼液，其用于治疗人眼表疾病的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究在国内外得到广泛的开展[34-37]。Kinoshita等[34]报道，1%、2%瑞巴派特混悬滴眼液显著改善了干眼症患者的干眼相关症状以及总体的治疗效果，证实2%瑞巴派特混悬滴眼液的治疗效果优于0.1%透明质酸钠滴眼液。瑞巴派特混悬滴眼液治疗干眼的临床试验中暂未出现严重的不良反应，其最常见的不适为味觉障碍(苦味)，发生率约为9.7%[35]。瑞巴派特混悬滴眼液在眼科疾病治疗的主要作用机制为通过增加黏蛋白的表达与分泌而改善泪膜的稳定性，加速眼表损伤的修复，还具有显著的抑制炎症作用。

3.8 复发性口腔溃疡的治疗 复发性阿弗他溃疡(Recurrent aphthous ulcer，RAU)又称复发性口腔溃疡，是最常见的口腔黏膜溃疡类疾病。RAU溃疡疼痛明显，且反复发作，给患者的生活和工作造成了较大的困扰。

Matsuda等[38]开展的一项双盲安慰剂对照的多中心研究中，纳入35例RAU患者，治疗组采用300 mg/d瑞巴派特口服治疗，对照组采用安慰剂治疗，记录口腔溃疡数量及疼痛评分。研究结果表明，安慰剂组口腔溃疡数量及疼痛评分显著改善率为36%(5/14)，而瑞巴派特治疗组为65%(11/17)，且随时间延长(2～6个月)，安慰剂治疗组口腔溃疡数量及疼痛评分逐渐升高，而瑞巴派特治疗组显著降低，两组比较差异有统计学意义。研究提示，瑞巴派特治疗RAU患者有良好的耐受性，提高了口腔溃疡治疗效果，且降低疼痛评分。另外一项研究比较了瑞巴派特与免疫调节剂左旋咪唑治疗复发性慢性口炎的疗效，研究共计纳入100例患者，随机分为2组，每组50例，研究总体结果显示，两组在溃疡的平均数目(P=0.75)或溃疡的平均大小(P=0.91)比较差异无统计学意义，表明瑞巴派特与免疫调节剂左旋咪唑治疗复发性慢性口炎的疗效相当[39]。

3.9 化疗导致口腔炎的治疗 化疗与放疗是恶性肿瘤重要的治疗方法，化疗与放疗后可出现化疗与放射性口腔炎。其原因是由于口腔黏膜受到化疗或放射损伤而产生的无菌性炎症，表现为黏膜充血、水肿、糜烂或炎性渗出性改变甚至溃疡，在其基础上可合并感染，加重临床症状。临床上常采取激素+抗生素治疗，但效果并不明显，且不良反应较多。

2011年，Fukuhara等[40]对瑞巴派特与L-肌肽锌漱口水对化疗引起的口腔炎的疗效进行了评估，研究纳入9例患者，瑞巴派特组采用300 mg/次瑞巴派特漱口治疗，4次/d，其中7例患者症状明显改善。2017年，Ishii等[41]对含瑞巴派特漱口水对5例门诊及住院癌症化疗引起的口腔炎患者的疗效进行了评价，瑞巴派特漱口水给药疗程14 d，结果3例患者疼痛评分降至0分，采用图像分析软件测量了口腔炎的区域，结果显示，口腔炎程度逐渐减少。提示瑞巴派特漱口水对化疗引起的口腔炎具有一定的疗效。2018年，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组Ⅱ期研究评价瑞巴派特漱口治疗对头颈癌患者化疗性口腔黏膜炎的疗效与安全性，Ⅱ期临床研究表明，使用瑞巴派特漱口治疗对接受化疗的头颈癌患者可能是安全、有效的，且含4%瑞巴派特漱口液是最佳剂量[42]。因此，已有一项专利是关于含瑞巴派特的漱口剂或漱口和吞服用液体制剂用于预防和/或治疗由放射治疗引起的口腔炎[43]。

4 结语

瑞巴派特为新型胃黏膜保护剂，临床和基础研究显示，其在功能性消化不良、慢性胃炎、NSAID诱导的胃肠损伤、HP根除治疗后的胃溃疡、内镜手术后的胃溃疡和溃疡性结肠炎等的治疗方面具有重要价值。同时，瑞巴派特作为黏蛋白分泌激动剂，可以增加黏蛋白的表达与分泌，改善泪膜的稳定性，加速眼表损伤的修复，同时，具有显著的抑制炎症作用，在干眼症及过敏性眼科疾病治疗中疗效显著。另外，其在复发性口腔溃疡、化疗导致口腔炎、风湿性关节炎[44-45]、阴道干涩剂[46]、抗胃癌药物[47]等方面显示出良好的应用前景。随着研究的深入，瑞巴派特的药理作用机制会更加明确，其独特的药理特性可能使其具有更广阔的临床应用前景。