激素联合丙种球蛋白治疗难治性成人斯蒂尔病的临床观察

倪春五

作者单位：安徽理工大学第一附属医院（淮南市第一人民医院）风湿免疫科，安徽 淮南232000

成人斯蒂尔病（AOSD）是以发热、一过性皮疹、关节炎或关节痛为主要临床表现，伴有咽痛、肝脾淋巴结肿大、胸膜炎，外周血中性粒细胞升高等系统受累的临床综合征［1］，轻症病人使用中小剂量糖皮质激素有效，可联合使用免疫抑制剂，但临床上部分病人以持续高热为特征，伴有全身弥漫性橘红色斑丘疹、关节炎，外周血白细胞明显升高，炎症指标红细胞沉降率及C 反应蛋白（CRP）显著升高，出现“细胞因子风暴”现象的全身炎症反应［2-3］，对大剂量甚至冲击剂量的糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗效果不佳，临床上称为难治性成人斯蒂尔病病人［4］。因此，积极寻找一种有效的治疗方法，降低激素应用剂量，有效控制病人病情，减少不良反应的发生率，促进病人尽早恢复稳定状态［5］。本研究就激素联合丙种球蛋白冲击治疗难治性成人斯蒂尔病的临床疗效进行分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取淮南市第一人民医院风湿免疫科2019 年1 月至2021 年8 月收治的难治性AOSD病人30例为研究对象，其中男5例，女25例，年龄范围20～70 岁，年龄（40±15）岁，26 例病人是经过大于2 周大剂量≥2 mg·kg-1·d-1激素联合免疫抑制剂治疗病情无改善，4 例为激素治疗难以减量。病人或其近亲属对研究知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 纳入标准所有病人均符合日本Yamaguchi标准［6］，超过2 周大剂量≥2 mg·kg-1·d-1肾上腺糖皮质激素联合1～2 种免疫抑制剂治疗病情无改善，病人体温未见明显下降，实验室各项指标未见明显好转，或者大剂量激素难以耐受减量，符合难治性AOSD诊断标准［7-8］。

1.3 排除标准所有病人均给予T 细胞酶联免疫斑点法及胸部CT排除结核及其他感染性疾病，排除乙型病毒性肝炎，排除患有肿瘤、严重心脏、肺脏、肾脏等基础性疾病病人，排除妊娠、哺乳期病人，排除患有精神类疾病病人［9-10］。

1.4 临床及实验室评价指标临床表现：发热（体温＞37.3 ℃）、皮疹、关节肿痛、咽痛、淋巴结肿大、脾肿大、激素使用剂量。实验室指标：白细胞计数、中性粒细胞计数、血沉、CRP、血清铁蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶。观察时间点：用药前及用药后第1、2、3、4、5 d，用药后第2 周、1 月、2 月、3 个月、6 个月各项指标情况。

1.5 治疗方案30 例病人均接受丙种球蛋白的冲击治疗，丙种球蛋白400 mg·kg-1·d-1（绿十字中国生物制品有限公司，批次AMC0129EG，批号S19993026）用灭菌注射用水溶解至规定容积静脉滴注5 d，开始滴注速度为1.0 mL∕min（约20 滴∕分钟）持续15 min 后若无不良反应，可逐渐加快滴速，最快滴注速度不得超过3.0 mL∕min（约60 滴∕分钟）。同时给予甲泼尼龙2 mg·kg-1·d-1（辉瑞制药有限公司，批次FA4614，批号H20130301）静脉滴注2周，病情稳定后激素逐渐减量。

1.6 安全性评估包括输液反应，过敏反应，消化道反应，血糖，血压，肝功能、肾功能损伤，感染等。

1.7 统计学方法采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析，正态分布计量资料以表示，采用重复测量方差分析，计数资料用例（%）表示，两组独立样本率比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 实验室各指标变化情况治疗后5 d与治疗前相比，病人血沉、CRP、白细胞计数均有下降，其中CRP下降更明显（P＜0.05）。治疗后2周、1月、2月、3个月、6 个月与治疗前相比，病人的血沉、CRP、血清铁蛋白、白细胞计数均下降明显（P＜0.05），见表1。

表1 难治性成人斯蒂尔病30例治疗前后实验室各指标变化情况∕

表1 难治性成人斯蒂尔病30例治疗前后实验室各指标变化情况∕

注：CRP为C反应蛋白。

2.2 临床症状与体征的恢复情况30 例AOSD 病人，4 例在治疗的第1 天后体温恢复正常，6 例在治疗的第2 天体温恢复正常，14 例在治疗的第3 天体温恢复正常，4 例在治疗的第4 天体温恢复正常，5 d后所有病人体温恢复正常，皮疹消退，关节肿痛缓解，咽痛好转，淋巴结及脾脏肿大较前明显减小。

2.3 丙种球蛋白治疗前后激素使用情况丙种球蛋白治疗2 周后激素从2 mg·kg-1·d-1调整为1.5 mg·kg-1·d-1剂量，3 个月后激素减量至0.5 mg·kg-1·d-1剂量，6个月后所有病人激素均减量至≤10 mg∕g维持治疗，所有病人激素减量过程中未见病情复发。

2.4 不良反应30 例病人在治疗期间均未见严重不良反应，有2 例病人在输注过程中出现轻度的恶心症状，减慢输注速度后恶心症状消失，对治疗无影响，1例出现血糖轻度升高，治疗后好转，1例发生血压轻度升高，治疗后完全好转，与治疗前相比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 30例难治性成人斯蒂尔病治疗期间不良反应发生情况∕例（%）

3 讨论

AOSD 是病理学家George F.Still 于1989 年首 次在幼年类风湿关节炎中报道，1971 年Eric Bywaters正式命名该病为AOSD，主要表现为发热、皮疹、关节炎和（或）关节痛、咽痛、脾及淋巴结肿大，白细胞总数和中性粒细胞增多、血清铁蛋白明显升高、严重者可伴有多系统损伤的全身综合征，目前该病的发病机制仍不明确［11-12］。

研究表明，AOSD 的特点是中性粒细胞和巨噬细胞活化，产生大量细胞因子，在AOSD 病人血清中白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-18 水平明显升高，这些细胞因子刺激T 细胞、B 细胞分化。在AOSD病人中，存在T淋巴细胞等多种免疫细胞的功能异常。新近一项研究显示，未经治疗的活动期AOSD 病人外周血辅助性T 淋巴细胞17（Th17）细胞比例显著高于健康对照者，且与疾病活动度评分和血清铁蛋白水平显著正相关，在治疗有效的AOSD病人中，Th17 细胞水平及血清IL-17 水平显著下降。另一项研究发现，AOSD病人外周血CD4+CD25+调节性T 淋巴细胞比例以及转化生长因子-β（TGF-β）水平较健康对照组显著降低，反复发作、出现慢性关节病变的AOSD 病人CD4+CD25+调节性T 淋巴细胞比例及TGF-β 水平较单次发作后持续缓解的病人显著偏低，表明调节性T 淋巴细胞在发挥抑制性细胞免疫及免疫耐受中起重要作用，其异常与AOSD疾病发生和发展存在相关［13-14］。

丙种球蛋白具有封闭自身抗体，抑制巨噬细胞及单核细胞活性化、调节细胞因子从而抑制炎症反应，恢复Th17∕CD4+CD25+T 调节性淋巴细胞平衡，从而治疗成人斯蒂尔病［15-16］。本研究纳入30例难治性AOSD 病人，丙种球蛋白可显著改善病情，治疗5 d后病人体温、皮疹、关节肿痛、咽痛及CRP 明显下降，淋巴结及脾脏肿大减轻，2 个月后病人临床症状完全缓解，白细胞及中性粒细胞计数、血沉、CRP、血清铁蛋白水平明显下降，这些均显示丙种球蛋白能迅速控制难治性AOSD 病人的炎症状态，抑制“细胞因子风暴”，稳定病情［17-18］。

糖皮质激素减药困难，减药途中出现病情反复特别是体温的重新升高是AOSD 病人治疗过程中最常见及最棘手遇到的困难之一，在本研究中，丙种球蛋白使用2周后甲泼尼龙使用剂量明显减少，3个月后激素减量至0.5 mg·kg-1·d-1剂量，提示丙种球蛋白不仅能迅速控制AOSD 病人的病情活动，也能更好的维持病情稳定，有利于糖皮质激素在治疗AOSD病人过程中的减量［19-20］。

综上所述，激素联合丙种球蛋白冲击治疗难治性成人斯蒂尔病，可有效促进病人临床症状恢复正常，同时优化了实验室各项指标，降低了激素的使用剂量，有利于激素的减量，且安全性高，治疗效果显著。