基于文献数据挖掘探析中药治疗血管性痴呆的用药规律

李晶晶，孙文军

作者单位：北京中医药大学第三附属医院脑病科，北京100020

血管性痴呆（VaD）是由于多种脑血管病变造成脑实质损伤，进而引起以学习、计算、记忆、执行、定向等认知功能减退为特征的临床综合征［1-3］。其血管危险因素包括衰老、高血压、糖尿病、吸烟、心房颤动和中风等［4］。随着中国经济稳步增长，VaD的患病率呈缓慢上升趋势，预计到2030年痴呆总人数将超过1 600万人［5-6］，成为继阿尔茨海默病后第二常见的痴呆类型［7］，严重危害中老年人的身心健康，给家庭和社会带来巨大的经济和精神负担［8］。目前，西医多选用胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂等治疗，一定程度上可改善认知功能［9-10］，但存有药物效果有限、服药周期长等问题。而中药通过抑制中枢胆碱酯酶、降低Aβ 水平、抗炎、神经保护等方面，可有效改善认知缺陷，具有多组分、多靶点、多途径的特点［11-12］，且具有毒副作用小、接受度高、价格廉价等优势。本研究通过收集整理国内外主要数据库中防治VaD临床方剂，采取数据挖掘方法，探析VaD的处方配伍规律，为临床用药提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源及检索策略文献来源于中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、PubMed、Embase、Web of Science 和The Cochrane Library 数据库。依据循证医学PICOS 原则［13］，两位研究者以“血管性痴呆、痴呆、健忘、中医药、中药、随机、临床、疗效观察”为中文检索式，以“Vascular dementia、VaD、traditional Chinese medicine、Chinese herbal drug、randomized controlled trial、RCT、clinical trial”为英文检索式，并以建库日至2022 年3 月1 日为检索时间，模糊检索中医药或中西医结合治疗VaD的期刊文献。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①研究对象符合VaD 的诊断要点［14］；②研究类型为中医药或中西医结合治疗VaD的随机对照试验或临床对照研究；③处方中药物组成及剂量完整，且给药途径为口服的文献；④中药诊疗效果明确，且实验组病例数≥10 例，实验组总有效率高于对照组；⑤同一作者或研究团队发表的多篇文献，只纳入一篇文献；⑥文献中若有辩证加减药物，只纳入基本方剂。

1.2.2排除标准 ①重复发表的文献；②中医药诊治VaD 并发症为主的文献；③观察组配合使用针灸、推拿、穴位贴敷、艾灸、耳穴压丸等非口服中医治疗的文献；④动物实验、细胞研究类文章；⑤临床体会、理论探讨中的个案处方；⑥文献中方药组成不完整，或仅描述治法未提供方药。

1.3 数据录入及核对两位研究者将文献中的基本信息，包括文献标题、第一作者、发表年份、研究对象、研究方法、方剂名称、中药组成、中药剂量、服用方法以及临床疗效标准，录入到SPSS 20.0 软件，建立关于VaD 的方剂数据库。若录入过程中产生分歧，需要第三方进行核对。

1.4 中药数据规范参照《中华人民共和国药典（2020 年版）》［15］，规范中药名称。具体如下：①中药方剂中出现的药物别称、俗名，均以药典名称录入。如：“北芪”“黄耆”均统一为“黄芪”；②不同产地的相同中药，应以无产地前缀的药名录入。如：“川牛膝”“怀牛膝”统一为“牛膝”；③同一味中药，因炮制方法的不同，在药典中分属为不同药材，若功效大致相同，应以无炮制前缀的药名录入。如：“姜半夏”“法半夏”“清半夏”统一为“半夏”；④同一味中药，经过不同炮制方法后，若其性味、功效均不同，应分开录入。如：“熟地黄”与“生地黄”分开录入。

1.5 统计学方法选取SPSS 20.0 软件对纳入处方中的中药进行频次统计分析，得到高频中药，并进行系统聚类分析。选取IBM SPSS Modeler 18.0 软件进行关联规则分析；选用Gephi 0.9.2 软件绘制高频中药网络视图。

2 结果

2.1 频次、使用剂量分析本研究初步检索得到文献4 257篇，根据纳排标准，最终纳入302篇文献，获得中药方剂334 首，涉及中药185 味，总使用频次为3 577 次。选用频次≥40 的中药进行频次统计分析（见表1），其中频次≥100 的中药依次为：石菖蒲、川芎、远志、黄芪、熟地黄、丹参、茯苓、何首乌、人参、当归、山萸肉。

表1 防治血管性痴呆中药方剂中高频药物频数及使用剂量统计

2.2 系统聚类分析选用SPSS 20.0 软件对高频中药进行系统聚类分析，得到树状图（见图1），在Pearson 相关性为23 的位置进行分组，可得到4 组药物组合［16］（见表2）。

图1 防治血管性痴呆中药方剂中高频药物聚类分析树状图

表2 中药防治血管性痴呆的系统聚类分析结果

2.3 关联规则分析基于Apriori 算法，选取IBM SPSS Modeler 18.0 软件对高频中药进行关联规则分析，并设置支持度百分比≥10%，置信度百分比≥50%，提升度≥1.0，按照置信度百分比进行排名，得出关联规则表格［17-18］（见表3）。

表3 防治血管性痴呆中药方剂中的高频药物关联分析结果

2.4 可视化分析选用Gephi 0.9.2 软件进行网络可视化分析，并设置布局为Fruchterman Reingold，重力为10.0，速度为1.0，可得到高频中药治疗VaD的网络图（见图2），其节点数目为29，边数目为406。节点代表单味中药，节点面积越大，颜色越红，意味着该味中药在方剂中出现频次越多，边则代表中药之间的联系，边的颜色越红，权重值越大，意味着两味中药之间的联系越紧密［19-20］。形成以石菖蒲、川芎、远志、熟地黄、黄芪为核心的中药群。

图2 防治血管性痴呆中药方剂中高频药物网络图

3 讨论

3.1 血管性痴呆的病因病机及治疗用药VaD 根据临床特点，与呆病、痴呆、健忘、文痴等相关，应归属于“中风后痴呆”范畴。《灵枢·本藏》中云：“肾精不足，则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”；《医林改错》亦提出：“高年无记性者，脑髓渐空”，指出肾精不足、脑髓空虚为VaD 的基本病机。《灵枢·口问》中谓：“上气不足，脑为之不满”，提示气血亏虚、脑窍失养亦为VaD 的重要病机。此病与中风密切相关，诚如《临床指南医案》言：“中风初起，神呆遗尿”。中医认为，中风之后，气血失调，痰瘀内生，阻滞脑络，神机失用，发为VaD。痰浊、死血内停日久，可生毒、化热，损伤脑髓，致神机失常，可出现神情呆滞、反应迟钝等症状。“血不利则为水”，血瘀可生水，水瘀互结，停聚脑府，灵机失用，亦可发为VaD。基于此，痰瘀阻络、神机失常亦是VaD 的核心病机。总之，中医认为VaD 的病位在脑，与精血相关，总的病机为本虚标实，本虚涉及肾精亏虚、气血不足，标实则为痰浊、瘀血。

频次统计分析结果显示，在频次≥40 的中药中，熟地黄、何首乌可补肾填精；人参、黄芪可健脾益气；石菖蒲、胆南星可涤痰醒神；郁金、竹茹可清热化痰；川芎、丹参可活血通络，地龙、水蛭可逐瘀解毒。以上用药谨遵VaD 病机，提示中医治疗VaD 多从虚实两个方面入手，先明确主症与兼证，虚证为主者治以补肾益智、填精生髓、补气养血，实证为主者治以清热化痰、豁痰开窍、化浊祛瘀、逐瘀解毒。

3.2 治疗血管性痴呆的药物组合聚类分析得到四组药物组合。组1 为桃仁、红花、赤芍、地龙、川芎、黄芪、当归、郁金，为补阳还五汤加味方。方中黄芪为君药，可大补元气、益气固表，当归为臣药，善活血补血，红花、赤芍、桃仁、川芎、地龙均为佐药，可活血化瘀，另加郁金，行气化瘀、疏肝解郁、豁痰醒神。诸药合用，标本兼治，起到补气活血、醒神益智之功，多用于气虚血瘀型VaD病人［21-22］。组2为天麻、黄精、丹参、何首乌、枸杞子、益智仁、水蛭。方中益智仁可温脾止泻、暖肾固精，黄精、枸杞子、何首乌可补肾生精、填髓益智，另加丹参、水蛭活血通经。诸药合用，起到补肾活血、开窍益智之功，多用于肾虚血瘀型VaD 病人。组3 为人参、白术、半夏、陈皮、天南星、甘草，为涤痰汤加减方。方中天南星可燥湿祛痰、祛风定惊，尤善清化顽痰，使得脑中之痰浊去除，半夏可燥湿化痰，尤善治脏腑寒痰、湿痰，陈皮入脾经，可理气消痰，人参、白术可健脾益气，另加甘草为使药，可补脾以杜生痰之源，调和诸药，起到健脾祛痰、化浊开窍之功，多用于痰浊阻窍型VaD病人［23-24］。组4为石菖蒲、远志、熟地黄、山萸肉、山药、肉苁蓉、牛膝、茯苓，为地黄饮子加减方。地黄饮子出自《宣明论方》，可“滋肾阴，补肾阳，化痰开窍”。方中熟地黄、山萸肉、山药可滋阴养血，肉苁蓉可温补肾阳，牛膝可补益肝肾、逐瘀通经，茯苓可健脾宁心，与石菖蒲、远志合用，具有祛痰开窍、醒神益智的功效。诸药合用，起到填精生髓、安神益智之功，多用于肾虚髓亏型VaD病人［25-26］。

3.3 治疗血管性痴呆的常用药对

3.3.1补肾填精为重 若先天不足，或后天失养，肾元亏虚，或重病久病，耗伤精血，或年迈体弱，肾精竭乏，则清窍失养，发为VaD。结合关联分析结果，临床多选用石菖蒲-山萸肉、石菖蒲-枸杞子、熟地黄-肉苁蓉、远志-山药四组药对。

石菖蒲-山萸肉药对可见于地黄饮子、还少丹等古代名方。其中，还少丹出自《杨氏家藏方》，具有“温肾补脾”的功效。石菖蒲性温，味苦，可祛痰通窍、益智醒神［27］，《神龙本草经》言其“开心孔，补五脏，通九窍，明耳目，出音声”。山萸肉味酸，擅滋补肝肾，可助壬癸蛰藏。二药合用，一补一祛，具有补益肝肾、祛痰开窍的功效。石菖蒲可开窍豁痰。枸杞子善滋养肾阴、益精固髓，《药鉴》言其“滋阴不致阳衰”。二药合用，使得肾精充足，脑髓充盈，脑神得养。熟地黄可滋阴生血、益精填髓，《本草从新》言其“滋肾水，封填骨髓，利血脉，补益真阴，聪耳明目，黑发乌须”。肉苁蓉，又名“沙漠人参”，具有补肾阳、益精血之功［28］。二药均为肾经之药，可滋阴补肾、填精生髓，合用可增强补肾之功，多用于肾精不足型VaD病人。远志为心经之药，善交通心肾，《神农本草经》论其“补不足，除邪气，利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘，强志倍力”。山药具有健脾、补肺、固肾的功效，《本草新编》谓其“治诸虚百损，益气力，开心窍，益智慧”。二药合用，具有健脾化湿、安神定志功效，此二味药可作为朝医清心山药汤的重要组成中药，可提高颅内动脉血流速度，改善VaD 病人的痴呆症状［29］。以上药对具有补肾的作用，提示肾虚髓空为VaD的重要病机，治疗应以补肾填精为重。

3.3.2益气补血为辅 若思虑过度，或饮食不节，或劳倦失度，损伤脾胃，气血生化乏源，难以上养清窍，神机失用，发为VaD。临证上多选用石菖蒲-人参、黄芪-当归两组药对。

石菖蒲能治善忘，能开心窍、祛痰浊。人参为补气之圣药，《神农本草经》论其“主补五脏，安精神，止惊悸，除邪气，明目，开心益智”。二药合用，相辅相成，一化一补，起到益心安神、祛痰开窍［30］。动物研究得到，石菖蒲-人参药对既可改善小鼠的睡眠，又可提高其清醒时的学习能力［31］。黄芪-当归取自《内外伤辨惑论》当归补血汤，具有补气生血的功效。结合现代研究发现，当归补血汤加味可保护VaD大鼠海马神经元，提高VaD大鼠的认知、学习以及记忆功能［32］。以上药对具有益气安神、补气生血的作用，提示气血亏虚也是VaD 的重要病机，治疗应以益气补血为辅。

3.3.3注重活血祛痰 若病人高龄，脏腑虚损，脾虚则内生痰湿，阻滞中焦，气机不畅，血行瘀滞，或吸烟、饮酒、饮食失宜，内生痰瘀，阻滞脑络，灵机失用，发为VaD。临证上多选用石菖蒲-天南星、石菖蒲-郁金、川芎-地龙三组药对。

石菖蒲可豁痰开窍。天南星为开涤风痰之专药，善能化痰散结、息风定惊，二者配伍，以增强涤痰开窍之力，适用于痰蒙神窍型VaD病人。石菖蒲-郁金药对可见于菖蒲郁金汤。《临床辨证施治备要》云：“菖蒲郁金汤，主治痰浊蒙蔽心包、昏迷”。方中郁金气寒，具有疏肝理气、清气化痰的功效。石菖蒲可祛痰开窍。二药合用，一寒一温，一清一开，起到豁痰开窍，化湿清热之效。川芎具有活血化瘀，祛风通络的功效，《神农本草经》中言其“主中风入脑”，其性善走而不守，可上行至头窍；另外地龙性寒，为虫类药，善逐瘀活络，偏行于下，二者合用，一上一下，一温一寒，共奏通经活络、行气散瘀之功。以上药对具有豁痰开窍、活血通络的作用，提示痰蒙神窍、瘀血阻络也是VaD 的重要病机，治疗应注重活血祛痰。

4 结论

本研究基于国内外主要数据库中的期刊文献，借助数据挖掘方法，探析中药治疗VaD 的组方配伍规律。得出中医治疗VaD 应标本兼顾，虚证为主者注重滋肾填精、补益精髓、安神益智、补气生血。或虚实夹杂，多因虚致实，补虚的同时配伍清热化痰、豁痰开窍、化浊祛瘀、逐瘀解毒等方法。并总结了高频药物组合四组。得到常用药对为石菖蒲-山萸肉、石菖蒲-枸杞子、熟地黄-肉苁蓉、远志-山药、石菖蒲-人参、黄芪-当归、石菖蒲-天南星、石菖蒲-郁金、川芎-地龙。期望为VaD的临床用药提供参考。（本文图2见插图6-1）