塞利尼索在复发难治性多发性骨髓瘤中的研究进展

陈琛，张秀莲

作者单位：1山西医科大学第一临床医学院，山西 太原 037000；2山西医科大学第一医院血液科，山西 太原037000

多发性骨髓瘤（MM）特征为骨髓中单克隆浆细胞恶性增殖，主要临床表现为骨痛、贫血、肾功能损伤、高钙血症和感染等［1］。据估计我国MM 发病率约为每年1～2.5∕100 000［2］，且发病率在逐年升高［3］。近年来由于新型免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PI）的应用，MM 病人的反应率及生存期较过去明显上升，但多数病人最终发展为复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM），为提高这些病人的生命质量并能长期维持治疗，对RRMM 病人治疗方案的需求也越来越迫切［4-5］。

1 MM治疗现状

免疫调节剂及蛋白酶体抑制剂是目前治疗MM的主要药物，通常与皮质类固醇（如地塞米松或泼尼松）和烷化剂（如美法仑或环磷酰胺）联合应用。研究表明，三联疗法（IMiDs+PI+地塞米松）在促进MM 病人快速深入反应的同时可以提高其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）［6-8］。但由于MM 基因组的高度不稳定性及对微环境的高度依赖性，在药物的选择作用下，某些亚克隆单位形成耐药优势并开始显著扩增，以及肿瘤的发生发展会导致人体免疫监视功能下降，骨髓内免疫T细胞功能受到抑制，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸，使MM病人不可避免地进展为RRMM，这些复发病人与新诊断（NDMM）的病人相比，通常具有更强的侵袭性和难治性，且疾病每复发一次，无进展间隔通常会随之缩短。近年来研究发现，在MM 细胞表面核出口蛋白-1（XPO-1）过度表达，它是唯一已知的肿瘤抑制蛋白、糖皮质激素受体、癌蛋白信使RNA（mRNA）的核输出蛋白，可能与MM 病人的不良预后、生存期缩短、溶骨性病变数增加以及对治疗的耐药性等因素相关［9-14］。塞利尼索是一种选择性XPO-1抑制剂，临床前研究表明，Selinexor与地塞米松联合或单独使用可诱导许多骨髓瘤细胞系凋亡，并在动物模型中具有抗肿瘤活性［11-12，15-17］。

2 药物介绍

塞利尼索是一种核输出蛋白抑制剂，它与XPO-1的半胱氨酸528残基共价结合，并通过在结合口袋内结合富含亮氨酸的核输出序列来阻断XPO-1 的核输出功能而发挥作用［18-20］。当XPO-1 的核输出功能受到抑制时，会导致有高度DNA 损伤的细胞（如肿瘤细胞）死亡［21］。XPO-1 参与200 多种不同蛋白的核输出［22］，塞利尼索通过与XPO-1 结合并选择性阻断肿瘤抑制因子、生长调节蛋白、抗炎蛋白的核输出，限制核因子κB 信号通路的转录活性，导致癌细胞生长受限从而诱导其凋亡［16，23-25］。此外，塞利尼索还可以诱导糖皮质激素受体的表达，当与地塞米松联合使用时，还可以增加其转录活性［17］。在口服给药后浓度-时间曲线下面积与最大浓度的增加与药物剂量呈正相关［26］。给药后3～4 h，血药浓度达到峰值，重复给药不会导致药物在血液中明显蓄积，其终末半衰期约为6 h，全身清除率可达18 L∕h，这些数值在年龄、性别和种族上差异无统计学意义。

3 临床研究

3.1 STORM 试验STORM 试 验［27-28］（临床编号NCT02336815）是一项全球、多中心、开放标签的2b期研究，旨在评估塞利尼索+低剂量地塞米松（Xd）方案的疗效和安全性。实验共纳入122例RRMM 病人，部分病人具有高危细胞遗传学特征，如t（4；14）、t（14；16）和del（17p）［1］，年龄中位数为65 岁，每周给予2 次塞利尼索（80 mg，第1、3 天）和地塞米松（20 mg，第1、3天），4周为1个疗程，结果显示，客观缓解率（ORR）达26%，2例经嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）治疗后复发的病人也观察到了部分缓解，中位缓解持续时间（DOR）达4.4 个月，中位PFS达3.7 个月，中位OS 达8.6 个月，在达到最小反应的病人中，中位OS可达15.6个月，对于四重、五重难治病人均观察到了一定的疾病缓解。

3.2 STOMP 试验STOMP 试 验（临床编号NCT02343042），是一项正在进行的、多中心、开放标签试验，旨在评估塞利尼索、地塞米松与FDA 批准的治疗MM 药物联合用于治疗NDMM 和RRMM 病人的最大耐受剂量、安全性和有效性。

3.2.1塞利尼索+硼替佐米+地塞米松 在STOMP的硼替佐米（临床编号NCT02343042）队列中，共纳入42 名RRMM 病人，最终可评估疗效的病人40 例，分为PI 难治组和PI 非难治组，给予塞利尼索（60∕80 mg，2 次∕周或80∕100 mg，1 次∕周）、硼替佐米（1.3 mg∕m2，1 次∕周或2 次∕周）和地塞米松（20 mg，2 次∕周或40 mg，1 次∕周）治疗，21 或35 d 为1 个周期，结果显示，两组病人均出现迅速并持久的缓解，ORR 达63%，非难治组高于难治组，中位PFS 达9.0 个月，同样非难治组高于难治组，在国际骨髓瘤工作组进行的一项关于硼替佐米再治疗的研究中显示，对硼替佐米治疗后病情进展的病人再次给予硼替佐米治疗的ORR 仅有22%［29-30］，而该方案则可达43%。因每周给予2次硼替佐米，21 d为1个周期的方案病人周围神经病变难以耐受，最后放弃此个方案，并最终确定推荐Ⅱ期给药剂量（RP2D）为塞利尼索（100 mg，1 次∕周），硼替佐米（1.3 mg∕m2，1 次∕周，共4 周），地塞米松（40 mg，1次∕周），35 d为1个周期［31］。

3.2.2塞利尼索+卡非佐米+地塞米松 在卡非佐米（临床编号NCT02199665）队列中，共纳入21 例RRMM病人，采用剂量递增的给药方式，直至因不良反应无法耐受停止，起始剂量为塞利尼索（30 mg∕m2，2次∕周，共3周）、卡非佐米（20∕27 mg∕m2，2次∕周，共3 周）、地塞米松（20 mg，2 次∕周），28 d 为1 个疗程。结果显示：多数病人用药1 个疗程后病情迅速缓解，治疗过程中ORR 达48%，临床收益率（CRB）达71%，对于双重难治病人及对卡非佐米难治的病人均观察到了较好的疾病缓解，其中1 例三级难治病人也得到了非常好的部分缓解，中位PFS达3.7个月，OS长达22.4个月，试验最终确定RP2D为塞利尼索（60 mg，2次∕周，前3周）、卡非佐米（20∕27 mg∕m2，2次∕周，前3 周）、地塞米松（20 mg，2 次∕周，从第5 个疗程起改为10 mg，2次∕周），28 d为1个疗程［32］。

3.2.3塞利尼索+泊马度胺+地塞米松（XPd）在泊马度胺队列中，纳入48 例RRMM 病人，给予塞利尼索（60 mg∕80 mg，1 次∕周或2 次∕周），泊马度胺采用剂量递增（2 mg、3 mg或4 mg，第1～21天），地塞米松（20 mg，2 次∕周或40 mg，1 次∕周）。结果显示，先前未接受过泊马度胺治疗的病人ORR 可达58%，中位PFS 长达12.2 个月，明显优于泊马度胺与地塞米松的二联方案（ORR 31%，中位PFS＜4 个月），泊马度胺及来那度胺难治病人的病情也得到了一定缓解，中位PFS达4.2个月［33］。

3.2.4塞利尼索+来那度胺+地塞米松 在来那度胺队列中，纳入8例NDMM病人，起始剂量为塞利尼索（60 mg，1 次∕周），来那度胺（25 mg，第1～21 天），地塞米松（40 mg，1 次∕周），28 d 为1 个疗程，可评估疗效的病人7例，ORR 达86%，中位随访6.1个月，未达到中位PFS［34］。

3.2.5塞利尼索+达雷妥尤单抗+地塞米松 在达雷妥尤单抗队列中，双重难治病人的ORR 达73%，达雷妥尤单抗初治病人中位PFS 可达12.5 个月［35］，相关研究仍在进行中。

3.3 BOSTON 试验BOSTON 试验［36］（临床编号NCT03110562）是一项3 期、随机、对照、开放标签、多中心研究，旨在比较每周1 次塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd）方案与每周2 次硼替佐米+地塞米松（Vd）方案对RRMM 病人的疗效及安全性。共纳入402 名病人，随机分配到XVd（n=195）组和Vd（n=207）组，XVd组给予塞利尼索（100 mg，1次∕周）、硼替佐米（1.3 mg∕m²，1 次∕周）、地塞米松（20 mg，2次∕周），5周为1个疗程，Vd组给予硼替佐米（1.3 mg∕m²，3 周为1 疗程，前8 个疗程2 次∕周，此后每周1次）、地塞米松（20 mg，3 周为1 疗程，前8 个疗程4次∕周，此后5 周为1 疗程，每周2 次）治疗。XVd 组中位随访13.2 个月，Vd 组16.5 个月，结果显示，XVd组在ORR、中位PFS、中位DOR 方面均高于Vd 组，XVd 组病人出现首次反应的中位时间较Vd 组更快（1.1 个月比1.4 个月），且进行下一次骨髓瘤治疗的时间较Vd 组有所延长（16.1 个月比10.8 个月，P=0.001 2）。Vd 组中位随访17.5 个月，中位OS 为25个月，而XVd 组中位随访17.3 个月，未达到中位OS（风险比HR=0.84，P=0.185 2）。

3.4 塞利尼索在自体干细胞移植（ASCT）中的应用塞利尼索联合大剂量美法仑用于RRMM 病人ASCT 前预处理的相关研究发现，在给予大剂量美法仑（200 mg∕m2）前的第2 天和第3 天分别给予80 mg 的塞利尼索，显示出良好的耐受性，且不会改变移植动力学［37］。

3.5 塞利尼索+地塞米松+蛋白酶体抑制剂（Xd+PI）用于CAR-T 治疗失败Chari 等［38］报道了7 例在接受CAR-T治疗后病情进展的病人接受Xd+PI治疗的相关数据，其中1例给予Xd，1例给予XVd，5例给予XKd，结果：1例（14%）达MR，2例（29%）达PR，4例（57%）达VGPR以上的临床疗效。我国报道了2例CAR-T 治疗复发后给予XPd 治疗的病例，其中1例可达最小反应，因经济原因放弃继续治疗，1 例达部分缓解，最终因感染性休克、多脏器衰竭死亡。

4 安全性及耐受性

4.1 血小板减少无论是塞利尼索二联或是三联疗法，最常见的不良反应为3～4级血小板减少，但在STORM、STOMP 的联合方案中，因血小板减少导致严重出血事件的情况较少，而在BOSTON试验中，因血小板减少导致严重出血事件的概率有所上升，但可通过给予血小板生成素受体激动剂、输注血小板或调整剂量来控制。

4.2 贫血、中性粒细胞减少无论是二联还是三联疗法，贫血、中性粒减少都是最常见的不良反应，在BOSTON 试验中观察到，XVd 组无论是在血小板减少、贫血还是中性粒细胞减少方面均高于Vd 组，而在非血液学不良反应方面两组差异不是很大，通过剂量调整或相应的支持治疗措施可以控制症状，且不会因严重事件而导致治疗中断或死亡。

4.3 胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲减退是治疗过程中常见的非血液学不良反应，大多为1～2级，可通过给予类固醇或5-羟色胺3受体拮抗剂来缓解，对于严重恶心、呕吐的病人，建议使用奥氮平或神经激肽-1 受体拮抗剂（如罗拉匹坦），对于伴有腹泻等其他胃肠道症状的病人可给予洛哌丁胺。

4.4 电解质紊乱在治疗的早期，电解质紊乱也是常见的不良反应，通常为低钠血症，且大多为1～2级，症状较轻，通过相应的支持措施可以控制症状，无须调整剂量或中断治疗。

4.5 乏力可能与药物本身有关，抑或为疾病本身所致，可通过加强锻炼、纠正贫血、改善睡眠等辅助措施来控制，对于顽固性病人，可给予兴奋剂，如哌醋甲酯，推荐给药剂量为每天10 mg。

4.6 周围神经病变值得庆幸的是，周围神经病变发生率极低。每周给予1次塞利尼索+硼替佐米+地塞米松的治疗方案与每周给予2 次硼替佐米+地塞米松的治疗方案相比，周围神经病变发生率明显降低，且治疗效果更优。

5 总结与展望

综上所述，口服塞利尼索是一种有前景的MM药物，无论是二联或是三联方案均具有较好的抗骨髓瘤活性、良好耐受性及可控的不良反应。STORM、STOMP、BOSTON 等试验结果显示，塞利尼索的加入使双重、三重难治病人的病情再次得到缓解，PFS 也有所延长。目前许多临床试验正在探讨塞利尼索在包括MM 在内的其他肿瘤中的应用，包括淋巴瘤及其他实体瘤等。随着研究的不断深入，未来具有良好的应用前景。