乳腺癌患者叶酸、维生素B12、铁蛋白水平变化及临床意义*

张 欣,郭金艳,张曙红,王 明,刘志敏,宋清坤

1.北京市平谷区中医院检验科,北京101200;2.北京世纪坛医院肿瘤内科,北京100038

近年来,乳腺癌的发病率呈上升趋势,我国每年约有27万女性被确诊,其对女性生命健康产生极大威胁,而乳腺癌的早发现、早治疗是改善其预后的重要因素[1-3]。B超、钼靶摄片等影像学检查广泛应用于乳腺癌诊断、治疗效果评估,并在了解病因、确定治疗方案方面具有积极意义[4-5]。但是各类影像学手段都存在一定局限性,如B超检查的主观性、钼靶摄片检测存在辐射和价格高等因素,限制了其在临床的应用。血清生物学指标兼具取样便捷、检测快速、价格低廉等优势,在乳腺癌的诊断、化疗效果评估中有重要的应用价值。临床报道显示,叶酸(FA)、维生素B12(VitB12)、铁蛋白(SF)与肿瘤的发生、发展及治疗效果评估有一定关联[6-8]。本研究以乳腺癌患者为研究对象,分析血清FA、VitB12、SF水平变化及其联合检测对化疗效果的预测价值,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年6月至2020年6月北京市平谷区中医院收治的156例乳腺癌患者作为乳腺癌组。纳入及排除标准:术后经组织病理学检查或活检穿刺明确诊断;在本院接受至少4个疗程的化疗;入组前未接受放射治疗、化学治疗等;排除合并其他原发性恶性肿瘤患者及严重心、肝、肾功能障碍者。另选取同期进行体检的133例乳腺良性肿块女性作为对照组,均为首发病例,经影像学诊断或组织活检确诊为良性肿瘤或囊肿;排除标准同乳腺癌组。乳腺癌组患者年龄33～69岁,平均(53.21±6.13)岁;体重指数(BMI)18～30 kg/m2,平均(23.77±2.93)kg/m2;肿瘤类型:浸润性导管癌111例,导管原位例30例,导管内癌9例,其他6例;TNM分期:Ⅱ期73例,Ⅲ期83例;转移情况:淋巴结转移93例,无淋巴结转移63例。良性乳腺疾病组患者年龄37～68岁,平均(51.79±5.25)岁;BMI 18～28 kg/m2,平均(23.84±3.11)kg/m2;乳腺增生67例,乳腺纤维瘤66例。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 实验室检查:分别采集对照组体检时以及乳腺癌组化疗前及化疗后空腹静脉血5 mL,离心分离血清,采用雅培i2000SR化学发光全自动免疫分析仪检测两组血清FA、VitB12、SF水平。化疗效果评估:化疗结束后2周,按照实体瘤临床疗效评价标准(RECIST)[9]评价化疗效果。完全缓解(CR):可见病变消失,扫描无异常,持续至少4周;部分缓解(PR):肿瘤最大直径(LDs)和最大垂直直径(LPDs)之积缩小≥50%;疾病稳定(SD):肿瘤LDs与LPDs之积缩小<50%或增大<25%;疾病进展(PD):一个或多个病灶的LDs与LPDs增加≥25%。将乳腺癌患者根据化疗效果,分为病理缓解组(pCR组,CR+PR)和残留癌组(RD组,SD+PD)。

1.3观察指标 (1)两组血清FA、VitB12、SF水平;(2)不同临床特征的乳腺癌患者化疗前血清FA、VitB12、SF水平;(3)不同化疗效果的乳腺癌患者化疗前血清FA、VitB12、SF水平;(4)化疗前血清FA、VitB12、SF水平对乳腺癌化疗效果的预测价值。

2 结 果

2.1两组血清FA、VitB12、SF水平比较 乳腺癌组化疗前血清FA、VitB12水平低于对照组,血清SF水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。乳腺癌组化疗后血清FA、VitB12水平高于化疗前,血清SF水平低于化疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清FA、VitB12、SF水平比较

2.2不同临床特征的乳腺癌患者血清FA、VitB12、SF水平比较 不同年龄、BMI的乳腺癌患者血清FA、VitB12、SF水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。不同TNM分期、淋巴结转移的乳腺癌患者血清FA、SF水平比较,差异有统计学意义(P<0.05);不同TNM分期、淋巴结转移的乳腺癌患者血清VitB12水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同临床特征的乳腺癌患者血清FA、VitB12、SF水平比较

2.3不同化疗效果的乳腺癌患者血清FA、VitB12、SF水平比较 pCR组乳腺癌血清FA、VitB12水平高于RD组,血清SF水平低于RD组(P<0.05)。见表3。

表3 不同化疗效果的乳腺癌患者血清FA、VitB12、SF水平比较

2.4血清FA、VitB12、SF水平对乳腺癌化疗效果的预测价值 ROC曲线分析显示,血清FA、VitB12、SF水平联合检测预测乳腺癌化疗效果的曲线下面积(AUC)明显高于单一检测(P<0.001)。见表4。

表4 血清FA、VitB12、SF水平对乳腺癌化疗效果的预测价值

3 讨 论

随着人们生活习惯和环境的改变,乳腺癌的发病率呈年轻化趋势,然而,即使在乳腺癌的早期,仍有10%的患者没有完全治愈,严重影响患者的身心健康[10-11]。目前,手术治疗是根治乳腺癌的主要方式,在手术前进行辅助化疗有助于中期乳腺癌患者降低TNM分期、减少手术创伤,总体有效率高于60%;临床上,若乳腺癌患者术前未行化疗,通常会建议患者术后增加辅助化疗,巩固疗效。有报道显示,加强乳腺癌患者化疗效果预测及评估对改善患者预后、提升生存质量有重要意义[12]。目前,病理组织检查时评估乳腺癌患者化疗效果、预后的主要方式,但属于有创检查,应用受限。

本研究结果显示,与对照组比较,乳腺癌组血清FA、VitB12水平降低,血清SF水平升高;乳腺癌组化疗后血清FA、VitB12水平高于化疗前,血清SF水平低于化疗前,差异均有统计学意义(P<0.05);不同TNM分期、有无淋巴结转移的乳腺癌患者血清FA、SF水平差异有统计学意义(P<0.05)。这提示乳腺癌患者存在明显血清FA、VitB12、SF水平异常,FA、VitB12、SF可能参与了乳腺癌发展过程。FA是一种主要存在于蔬果中的B族维生素,人体自身不能合成,FA缺乏往往会引起贫血、脑血管系统疾病[13-14]。既往研究指出,叶酸缺乏会影响核酸甲基化过程,破坏DNA完整性,以及增加尿嘧啶错插水平,降低特定基因的甲基化水平,抑制细胞凋亡,导致癌变[15]。CHOUDHURY等[16]提出,乳腺癌患者血清FA表达异常,叶酸介导药物在乳腺癌靶向治疗中发挥重要作用。既往研究指出,VitB12是从肉类中的摄取的维生素,需要在胃肠道分泌物帮助下吸收,作为辅酶参与嘌呤和嘧啶的合成,VitB12水平失衡可能会影响核酸的代谢,导致DNA合成和修复的紊乱,参与癌变过程[17]。研究发现,非糖尿病高危乳腺癌患者存在明显血清VitB12水平异常,与病情严重程度、预后密切相关[18]。SF是调节肠黏膜铁吸收的蛋白,肿瘤发生过程中铁的利用率降低,同时部分肿瘤细胞成分变化,均会导致血清中SF水平升高[19]。

本研究还发现,pCR组乳腺癌患者血清FA、VitB12均显著高于RD组,血清SF水平低于RD组(P<0.05);ROC曲线分析显示,血清FA、VitB12、SF水平检测评价乳腺癌化疗效果的AUC明显高于单一检测(P<0.001)。这提示血清FA、VitB12、SF水平变化还与乳腺癌患者化疗效果密切相关,联合检测时对化疗效果预测价值较高。推测是因为,VitB12、FA水平降低可影响半胱氨酸的合成,诱导乳腺癌细胞系增殖,导致肿瘤细胞对放化疗的敏感性降低。另外,在乳腺癌患者中,过量的铁吸收导致血红蛋白沉积,可引起多器官损伤,同时,铁参与肿瘤细胞的增殖,铁和过氧化物导致DNA氧化损伤,其水平与TNM分期、淋巴结转移都有一定相关性[20]。此外,SF水平变化还与肿瘤淋巴结转移、TNM分期相关,这些都将对化疗效果产生影响。

综上所述,乳腺癌患者存在明显血清FA、VitB12、SF水平异常,FA、SF水平变化与乳腺癌TNM分期、淋巴结转移密切相关,FA、VitB12、SF联合检测对乳腺癌化疗效果预测价值较高。本研究不足之处在于所选病例数较少,病例均来自同一医院,地域代表性不够,故今后仍需扩大样本量,进行多中心、大样本调查分析,进一步验证结果。