血清Endocan、irisin、D-D与急性肺栓塞并发肺动脉高压患者预后的关系及鉴别价值*

陈建龙,张 帆△,方晓琳

1.中山大学附属第一医院检验科,广东广州 510080;2.广东省第二人民医院检验科,广东广州 510317

急性肺栓塞(APE)是由内源或外源性栓子堵塞肺动脉系统引起肺循环障碍的一种临床综合征,具有发病率高、临床症状特异性差、并发症多样、致死率高等特点[1]。肺动脉高压(PH)是发生APE后栓子堵塞肺动脉或其分支引起的主要并发症之一,主要表现为肺动脉收缩压急速升高,造成急性右心衰竭甚至死亡[2]。相较于发达国家,我国在APE并发PH的诊断及预后评估领域起步较晚,部分地方医院诊断设备相对落后,易造成对PH的漏诊或误诊,且无法准确评估患者预后,致使部分患者临床结局较差。血清标志物通常较影像表现更早反映病情变化,在早期诊断、指导个体化治疗及预后判断方面具有重要价值,因此,寻找可靠、高效的APE并发PH鉴别诊断及预后评估血清标志物对改善疾病临床结局有重要意义。有研究发现,肺动脉血管内皮功能障碍是PH发生的主要诱因之一[3]。血清内皮细胞特异性分子-1(Endocan)是一种反映内皮功能的标志物,与心血管疾病的发生和发展关系密切[4-5]。D-二聚体(D-D)与心血管疾病的关系已得到临床证实[6],其水平可反映肺动脉栓塞严重程度,但其在PH的鉴别诊断中报道较少。鸢尾素(irisin)是一种肌动蛋白,参与调控棕色脂肪细胞转化、血管内皮细胞凋亡等多种生物学过程[7-8]。因此,本研究分析血清Endocan、D-D、irisin单独及联合检测对APE是否并发PH的鉴别价值,并探讨三者与患者短期预后的关系,以期为临床诊断及预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年3月至2022年3月中山大学附属第一医院收治的148例APE住院患者作为研究对象。纳入标准:(1)符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》[9]中的诊断标准,且经影像学检查确诊;(2)病程≤2 d;(3)年龄18岁以上;(4)积极配合治疗。排除标准:(1)伴急性心肌梗死者;(2)合并先心病、心肌病或其他心脏疾病导致的PH,低氧相关性PH者;(3)合并结缔组织病者、凝血功能异常者;(4)急性脑卒中者;(5)合并恶性肿瘤或肝、肾等重要脏器功能障碍者;(6)有肺栓塞史者;(7)临床资料不全及随访期间失访者。本研究已通过中山大学附属第一医院医学伦理委员会审批,所有患者或家属对本研究知情同意并签署知情同意书。PH诊断依据文献[10],先以超声心动图检测三尖瓣反流峰值速率(TRV)≥2.9 m/s(TRV≤3.4 m/s时需要有其他超声心动图指标,支持PH诊断)提示高度疑似PH,进一步以静息状态下经右心导管检测平均肺动脉压≥25 mm Hg确诊。

根据有无并发PH分为并发组(102例)和非并发组(46例)。并发组男54例,女48例;年龄48～85岁,平均(71.35±4.55)岁;体重指数(BMI)为(23.07±2.12)kg/m2;有吸烟史者33例,合并高血压59例,合并糖尿病40例,合并高脂血症45例。非并发组男24例,女22例;年龄40～84岁,平均(69.64±6.30)岁;BMI为(23.12±2.25)kg/m2;吸烟史12例,合并高血压20例,合并糖尿病14例,合并高脂血症16例。两组性别、年龄、BMI等比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。根据肺动脉收缩压(PASP)[10],将并发组患者进一步分为轻度PH组[37例,PASP<40 mm Hg]、中度PH组(44例,40 mm Hg≤PASP<70 mm Hg)和重度PH组(21例,PASP≥70 mm Hg)。

1.2方法

1.2.1资料收集 除患者性别、年龄、BMI、吸烟史外,收集并发组患者血压(收缩压、舒张压)、肌钙蛋白T、心电图异常、合并症(高血压、糖尿病及高脂血症)、栓塞位置(肺动脉主干、亚段或单纯分支动脉)、右心室横径、左室射血分数、动脉血氧分压,以及治疗情况(使用降肺动脉高压药、静脉溶栓、外科手术)和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平。

1.2.2血清Endocan、irisin、D-D水平检测 入院治疗前采集患者外周静脉血5 mL,3 200 r/min离心10 min(离心半径12 cm)取上清液,置于-80 ℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清Endocan、irisin水平,采用胶乳增强免疫比浊法测定D-D水平。Endocan检测试剂盒购自滁州仕诺达生物科技有限公司,irisin检测试剂盒购自上海研谨生物科技有限公司,D-D检测试剂盒购自浙江康特生物科技有限公司。

1.2.3治疗方法及随访 所有患者参照共识或指南给予规范化治疗[9-10],包括血流动力学及呼吸支持、抗凝、降肺动脉高压、静脉溶栓、外科手术。随访预后情况,观察APE并发PH患者出院后30 d内生存情况,将患者分为死亡组和生存组。

2 结 果

2.1并发组与非并发组血清Endocan、irisin、D-D水平比较 并发组血清Endocan、D-D水平高于非并发组,血清irisin水平低于非并发组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 并发组与非并发组血清Endocan、irisin、D-D水平比较

2.2并发组不同严重程度PH患者血清Endocan、irisin、D-D水平比较 重度PH组血清Endocan、D-D水平高于轻度PH组和中度PH组(P<0.05),中度PH组高于轻度PH组(P<0.05);重度PH组血清irisin水平低于轻度PH组和中度PH组(P<0.05),中度PH组低于轻度PH组(P<0.05)。见表2。

表2 并发组不同严重程度PH患者血清Endocan、irisin、D-D水平比较

2.3血清Endocan、irisin、D-D对APE并发PH的鉴别诊断价值 血清Endocan、irisin、D-D及联合检测鉴别诊断APE并发PH的曲线下面积(AUC)分别为0.764、0.710、0.752、0.884,三者联合预测效能优于各指标单独检测。见图1、表3。

表3 血清Endocan、irisin、D-D及联合检测对APE并发PH的鉴别诊断价值

图1 血清Endocan、irisin、D-D鉴别诊断APE并发PH的ROC曲线

2.4生存组与死亡组临床资料比较 常规治疗结束开始随访,102例APE并发PH患者出院后30 d内死亡18例(17.65%)。死亡组年龄、NT-proBNP及血清Endocan、D-D水平均高于生存组,血清irisin水平低于生存组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 生存组与死亡组临床资料比较[n(%)或或M(P25,P75)]

2.5APE并发PH患者预后的危险因素分析 以APE并发PH患者出院后30 d内是否死亡为因变量(“是”=1,“否”=0),以患者年龄、NT-proBNP、血清Endocan、irisin、D-D水平为自变量(连续变量)进行Logistic回归分析,结果显示,年龄增长、NT-proBNP水平升高、血清Endocan水平升高和血清D-D水平升高、血清irisin水平降低为APE并发PH患者出院后30 d内死亡的危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 APE并发PH患者预后的危险因素分析

3 讨 论

PH是APE患者多种并发症发生的关键环节,参与病情进展及恶化过程,及时鉴别诊断PH对开展有效治疗有重要意义[11]。血清Endocan、D-D、irisin在心血管疾病病情评估方面有重要参考价值,但三者能否用于APE并发PH的鉴别诊断及与预后的关系仍需要进一步研究明确,因此,本研究前瞻性研究探讨血清Endocan、D-D、irisin在APE并发PH患者中应用价值。

本研究结果显示,并发组血清Endocan、D-D水平高于非并发组,血清irisin水平低于非并发组;重度PH组血清Endocan、D-D水平高于轻度PH组和中度PH组,中度PH组高于轻度PH组;重度PH组血清irisin水平低于轻度PH组和中度PH组,中度PH组低于轻度PH组,提示APE并发PH患者血清Endocan、D-D水平异常升高,血清irisin水平异常降低,且随病情加重,血清Endocan、D-D水平升高及血清irisin水平降低更为明显。PH是一种以血管重塑、内皮细胞功能障碍等为特征的进行性疾病[12-13]。Endocan是由内皮细胞衍生的一种蛋白多糖,在肾及肺的内皮细胞中分布广泛,参与调节多种内皮依赖性疾病的发生和发展[14]。HONORE等[15]报道,Endocan参与了新型冠状病毒感染患者急性呼吸窘迫综合征及肺栓塞过程,推测其可作为肺栓塞诊断的良好标志物。AHMED等[16]研究显示,心脏移植后心力衰竭患者血清Endocan水平升高,且与肺动脉阻力、mPAP呈显著正相关,提示Endocan可反映肺血管充血及PH状态。由此可推测,发生APE后肺的内皮细胞在应激、炎症等多种因素刺激下过量分泌Endocan,参与调节内皮细胞功能障碍、肺动脉血管壁病理改变,参与PH的发生和发展。机体异常凝血时,交联纤维蛋白降解产生各种碎片,γ链连接D片段形成D-D,其水平异常升高可反映机体凝血-纤溶系统紊乱状态,是血栓形成的标志物之一[17]。肺动脉栓塞后机体高凝状态,D-D水平异常升高,同时,肺动脉栓塞后肺循环阻力增加导致内皮细胞处于低氧状态,通过增加血液黏稠度,引起平滑肌细胞收缩等加重PH,另外,PH可进一步引起微小血管闭塞,加剧凝血-纤溶系统紊乱状态,形成恶性循环[18]。irisin主要分布于骨骼肌组织,在肺组织中也有分布,已有研究证实,irisin可通过线粒体途径抑制氧化应激损伤,发挥肺脏在内的多种内脏器官缺血再灌注损伤保护作用[19]。SHIOTANI等[20]报道了59例肺移植功能障碍受试者发现其肺气肿改变与血清irisin水平异常降低有关,尤其在闭塞性支气管炎综合征患者中降低更为明显。因此推测irisin可能参与肺栓塞后氧化应激反应的调控,与肺栓塞并发PH的发病和病情进展有关,但具体机制仍需要进一步研究。

本研究ROC曲线分析结果显示,血清Endocan、irisin、D-D联合检测的AUC高于各指标单独检测,提示三者联合检测的鉴别价值更高。本研究随访结果显示,APE并发PH患者出院后30 d内病死率17.65%,提示APE并发PH的病死率仍处于较高水平,临床应给予重点关注。有报道证实,Endocan可作为内皮功能障碍的预测因子[21],且对糖尿病大血管病变的诊断效能较高[22],但关于Endocan对PH诊断鲜有报道。FURTADO等[23]报道显示,214例系统性硬化症患者中高D-D水平(>500 ng/mL)占比约43.5%,且高D-D水平与大血管和微血管并发症发生关系密切,系统性硬化症常引起PH,推测D-D可能参与PH的发生。研究显示,D-D与慢性阻塞性肺疾病患者急性加重及90 d病死率关系密切[24]。有报道显示,APE患者irisin异常降低,irisin对APE的预后有较高的辅助评估价值[25]。本研究经Logistic回归分析显示,年龄增长、NT-proBNP水平升高,血清Endocan、D-D水平升高,血清irisin水平降低均为APE并发PH患者出院后30 d内死亡的危险因素,说明血清Endocan、D-D、irisin水平与APE并发PH预后关系密切,可作为预后评估的可靠指标,同时提示临床除了对年龄增长、NT-proBNP水平升高予以重点关注外,同时应关注血清Endocan、D-D、irisin水平的变化,及时实施有效干预措施,改善患者预后。

综上所述,APE并发PH患者血清Endocan、D-D异常升高,且随PH病情加重而升高,血清irisin异常降低,且随PH病情加重而降低,治疗前Endocan、D-D、irisin单独及联合检测对APE并发PH有较高的鉴别价值,提示治疗前检测Endocan、D-D、irisin水平有助于鉴别有无PH发生;治疗前Endocan、D-D、irisin水平与患者预后关系密切,提示临床中可结合三指标水平帮助拟定更适合患者的治疗方案,以改善APE并发PH患者的临床结局。