益肾活血方联合中药熏蒸治疗硼替佐米致周围神经病变的临床效果

秦敏俭 卫 炜 张 洁

(南通大学附属启东医院老年科,江苏省启东市 226200)

多发性骨髓瘤属于血液系统的常见恶性疾病,多见于中老年人,是仅次于白血病的第二大血液系统恶性肿瘤,目前尚无有效的治疗方法。随着新型靶向药物的出现,尤其是蛋白酶体抑制剂硼替佐米在临床的广泛应用,多发性骨髓瘤患者的完全缓解率和总生存期得到极大提高[1],然而药物不良反应在一定程度上影响患者的治疗效果及生存质量。中医中无周围神经病变这一病名,根据疾病特点及患者的临床表现,中医将周围神经病变归于“痹症”“麻木不仁”“痿证”等范畴[2]。中药治疗硼替佐米致周围神经病变(bortezomib-induced peripheral neuropathy,BIPN)的作用机制虽然尚不明确,但中药在BIPN的治疗中具有独特的优势,可减轻化疗所致的不良反应[3]。因此,本研究通过观察患者的临床疗效、神经毒性、生活质量等指标来评估益肾活血方联合中药熏蒸中西医结合治疗BIPN的有效性及安全性,为BIPN的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年5月至2022年5月在我院就诊的74例BIPN患者作为研究对象。纳入标准:(1)年龄18～80岁;(2)意识清醒,无理解障碍、记忆障碍等;(3)患者及家属均同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准:(1)合并严重心、脑、肝、肾、呼吸系统、血液系统等疾病及精神性疾病;(2)合并因肿瘤压迫、营养障碍、血栓性疾病、糖尿病等因素造成的周围神经病变;(3)预计生存期≤1个月;(4)治疗期间使用其他营养神经及扩张血管药物;(5)不配合者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组,每组37例。观察组中男性21例、女性16例,年龄53～67(60.33±5.08)岁,病程1～5(3.26±0.39)年,Durie-Salmon(DS)分期Ⅰ期11例、Ⅱ期12 例、Ⅲ期14例,国际分期体系(International Staging System,ISS)分期Ⅰ期9例、Ⅱ期15例、Ⅲ期13例,修订的修正后国际分期体系(Revised International Staging System,R-ISS)分期Ⅰ期7例、Ⅱ期21例、Ⅲ期9例;对照组中男性20例、女性17例,年龄50～66(59.62±4.86)岁,病程1～7(3.14±0.52)年,DS分期Ⅰ期10例、Ⅱ期14例、Ⅲ期13例,ISS分期Ⅰ期11例、Ⅱ 期16例、Ⅲ期10例,R-ISS分期Ⅰ期9例、Ⅱ期18例、Ⅲ期10例ISS分期Ⅰ期9例、Ⅱ期18例、Ⅲ期10例。两组患者的性别、年龄、病程、DS分期、ISS分期、R-ISS分期比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。本研究已经获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准:(1)符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》中多发性骨髓瘤的诊断标准[4]。(2)以硼替佐米为基础化疗药物,治疗后出现周围神经病变表现,即药物治疗后出现以下一项或多项指标异常:① 感觉神经系统,包括痛觉、触觉、振动觉等;② 运动神经系统,包括肌力、踝反射、桡反射等;③ 自主神经系统,包括发汗试验、心眼试验、皮肤划痕试验等;④ 神经电生理,神经传导速度有一项或一项以上结果出现减慢。

1.2.2 中医诊断标准:根据《中药新药临床研究指导原则》[5]进行诊断,即存在肢体麻木,时有疼痛且痛有定处,皮肤出现瘀点或瘀斑,可伴有肢体屈伸不利,感觉障碍,腰膝酸软,舌暗,舌下脉络瘀曲,脉沉弦或细。

1.3 治疗方法 所有患者均静脉注射了注射用甲钴胺(瑞阳制药股份有限公司,国药准字H20050352,0.5 mg/瓶)0.5 mg/次,1次/d,治疗2周后改为口服甲钴胺片[卫材(中国)药业有限公司,国药准字H20143107,0.5 mg/片]0.5 mg/次,3次/d,继续治疗2周。观察组在此基础上加用益肾活血方联合中药熏蒸治疗。益肾活血方方剂组成包括黄芪30 g、党参15 g、杜仲15 g、桑寄生12 g、续断15 g、丹参15 g、鸡血藤20 g、炒白芍30 g、当归15 g、白花蛇草15 g、甘草6 g。根据患者的症状对方剂进行加减,如伴有腹胀、呃逆、呕吐可加用陈皮、清半夏、紫苏梗等;大便干结可加用大黄、枳实等;肾阳虚偏重可加用巴戟天、菟丝子等;肾阴虚偏重可加用龟板胶、酒黄精等。方剂由我院煎药室代煎,汤剂规格为200 mL/袋,于早晚饭后半小时温服,每次100 mL,治疗4周,嘱患者注意保暖。中药熏蒸药方组成包括黄芪、红花、川芎、桂枝、鸡血藤及透骨草各30 g,艾叶20 g。由我院煎药室代煎,汤剂规格为400 mL/袋。将汤剂400 mL放置在熏蒸舱当中,熏蒸时间为30 min,熏蒸治疗后冲洗熏蒸部位,每日上午1次,治疗4周。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效:治疗4周后进行评价。痊愈指周围神经病变等级消失;显效指周围神经病变等级较治疗前降低≥2级;有效指周围神经病变等级较治疗前降低1级;无效指周围神经病变等级不变甚至较治疗前增加。采用美国癌症研究所通用毒性分级标准[6]进行周围神经病变等级评估,该标准分为0级、1级、3级、4级、5级,级别越高病变越严重。总有效率(%)=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4.2 神经毒性:以神经毒性评分[7]来评价两组患者治疗前及治疗4周后的神经毒性。该量表共11个维度,每个维度0～4分,总分0～44分,分数越高表示神经毒性越严重。

1.4.3 生活质量:采用Karnofsky功能状态(Karnofsky Performance State,KPS)评分量表[8]评估两组患者治疗前及治疗4周后的生活质量。该量表总分0～100分,分数越高表示健康状况越好。

1.4.4 疼痛评分:采用疼痛数字评价量表(Numerical Rating Scale,NRS)[9]评估两组患者治疗前及治疗4周后神经疼痛程度。该量表总分0～10分,分数越高表示疼痛越剧烈。

1.4.5 神经传导速度:采用肌电图与诱发电位仪(上海诺诚电气股份有限公司,型号:NeuroCare-D1)检测患者治疗前后的神经传导速度。先将电极阴极放在神经远端,将阳极放在神经的近端,两者相隔2～3 cm,将记录电极放在肌腹,将参考电极放在肌腱,将地线放在刺激电极和记录电极之间。分别测量两组患者治疗前及治疗4周后两侧正中神经、腓总神经的运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)和感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV),同一测量指标取左右两侧平均值。

1.5 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析,计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验;计量资料以(x±s)表示,组内比较采用配对t检验,组间比较采用两独立样本t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效的比较 观察组总有效率为83.78%(31/37),高于对照组的62.16%(23/37)(χ2=11.613,P=0.009)。见表1。

表1 两组患者临床疗效的比较(n)

2.2 治疗前后两组神经毒性评分、KPS评分、疼痛NRS评分的比较 治疗前,两组的神经毒性评分、KPS评分、疼痛NRS评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,两组的神经毒性评分、疼痛NRS评分均低于治疗前,且观察组低于对照组(均P<0.05);两组的KPS评分均高于治疗前,且观察组高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组的神经毒性评分、KPS评分、疼痛NRS评分的比较(x±s,分)

2.3 治疗前后两组患者神经传导速度的比较 治疗前,两组的正中神经MNCV和SNCV、腓总神经MNCV和SNCV神经传导速度比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,观察组正中神经MNCV、两组正中神经SNCV、两组腓总神经MNCV和SNCV神经传导速度均较治疗前增快,且观察组神经传导速度快于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组患者神经传导速度的比较(x±s,m/s)

组别n正中神经SNCV治疗前治疗后t值P值腓总神经SNCV治疗前治疗后t值P值观察组3741.13±2.5545.26±2.377.216<0.00135.92±2.5642.09±2.4410.612<0.001对照组3740.38±2.2342.72±2.254.493<0.00136.02±2.1840.35±2.288.350<0.001 t值1.3464.7270.1813.169P值 0.091<0.001 0.4280.002

3 讨 论

多发性骨髓瘤是起源于浆细胞的恶性肿瘤,新型治疗药物的不断出现为多发性骨髓瘤的治疗提供了更多选择。其中硼替佐米可通过干扰核因子κB信号传导,阻断肿瘤细胞之间白细胞介素6的表达,抑制生长因子受体、血管生成等,达到阻滞细胞周期抗肿瘤的目的[10]。硼替佐米在治疗多发性骨髓瘤的过程中常会引起不同程度的周围神经病变,主要表现为四肢末端麻木、疼痛,有手套-袜套型感觉障碍,这种改变使患者生活质量受到不同程度的影响,导致部分患者用药减少或中断[11]。

中医认为BIPN主要与正气虚损及外邪入侵有关[12]。内外二因相互作用使得脏腑气血阴阳两虚,则引发感觉异常、麻木、疼痛等症状。随着现代中医药技术的不断进步,中医药在防止化疗导致的周围神经病变方面具有极大的优势。肾气为肾经所化,是脏腑之气的根本,容易受到化疗药物的影响从而出现血亏虚诸证,肾亏则易引起邪毒侵犯从而痹阻经络[13]。因此,补肾固精、活血化瘀应当贯穿于BIPN的治疗。本研究所用的益肾活血方中,黄芪可生血、行血,党参可养血生津,杜仲可补肝肾,三者共为君药,使方剂具有益肝补肾之功效[1,14]。桑寄生、续断可补益肝肾,强筋健骨,且续断能通行血脉而增强活血化瘀之效。丹参、鸡血藤可祛瘀血、生新血;当归为血中之气药,与鸡血藤共为臣药,二者合用可补益肝肾、祛瘀生血。炒白芍可止痛、柔肝、健脾,白花蛇舌草可清热解毒,二者共为佐药。甘草作为使药调和诸药,使得方剂具有补肾益精、活血化瘀的功效[1]。而中药熏蒸则可发挥温水开泄腠理的功能,使药物透过皮肤直接进入血液循环并改善营养供给。现代研究发现,中药熏蒸不仅可预防BIPN的发生,还可以提高患者的感觉神经与运动神经的传导速度[15]。

本研究采用益肾活血方联合中药熏蒸治疗,结果显示,观察组的临床疗效优于对照组(P<0.05),说明在治疗BIPN的过程中使用甲钴胺联合益肾活血方及中药熏蒸可更有效地改善患者的周围神经损伤情况,疗效优于单用甲钴胺治疗。治疗后,观察组与对照组的神经毒性评分均较治疗前下降,且观察组的神经毒性评分低于对照组(均P<0.05),说明益肾活血方联合中药熏蒸对外周神经的保护作用更强,可治疗多发性骨髓瘤患者硼替佐米化疗期间出现的神经毒性反应。治疗后两组的疼痛NRS评分均低于治疗前,且观察组的疼痛NRS评分低于对照组(均P<0.05);治疗后两组的KPS评分均高于治疗前,观察组的KPS评分高于对照组(均P<0.05)。说明益肾活血方联合中药熏蒸还可更好地改善患者生活质量,并降低BIPN引起的神经痛,改善BIPN的临床症状。同时,治疗后,观察组正中神经MNCV、两组正中神经SNCV、两组腓总神经MNCV和SNCV均较治疗前增快,且观察组的以上指标均优于对照组(均P<0.05),提示益肾活血方联合中药熏蒸治疗可更好地改善神经传导速度。本研究通过发挥中医药的优势,使BIPN患者在临床疗效、神经毒性、生活质量、疼痛程度、神经传导速度等方面得到明显改善。但本研究结果受患者主观因素影响较大,且样本较小,观察时间较短,同时实验室客观条件的限制也可能导致统计学偏差。

综上所述,随着硼替佐米在多发性骨髓瘤中的广泛应用,BIPN的出现使得硼替佐米的治疗效果受到影响。而在甲钴胺治疗基础上使用益肾活血方及中药熏蒸,可有效地提高BIPN患者的临床疗效,减轻神经毒性及疼痛,改善患者的生活质量,提高神经传导速度,效果优于单独使用甲钴胺治疗,为BIPN的治疗提供了新思路。