持续血液滤过联合血浆置换治疗HTG-AP临床效果的Meta分析

姜 华,高建鹏,易春燕,陈徐佳,张志波,杨民慧

(昆明市延安医院 消化内科,云南 昆明 650000)

高甘油三酯血症性急性胰腺炎(Hypertriglycerideemic acute pancreatitis,HTG-AP)是由高三酰甘油血症(high triglycer-ide,HTG)诱发的以胰腺损伤为主的多脏器功能障碍疾病,往往导致较高的发病率和并发症发生率升高[1]。HTG-AP占AP病例的1%～10%[2],其中12%～38%的患者可能发展为严重的HTG-AP[3]。血清甘油三酯(Hypertriglyceridemia,TG)升高与胰腺炎的严重程度相关[4]。血清TG水平降至<5.56mmol/L可以防止严重HTG-AP的进展[2]。

由Joglekar等[5]采纳持续血浆滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)结合血浆置换(plasma exchange,PE)的方法治疗HTG-AP取得了显著的治疗效果。CVVH+HP通过模仿肾单位的滤过重吸收原理,将血液中多余的溶质转换到治疗液中,具备清除大、中、小分子的作用,进一步采用弥散的方式帮助患者清除血液中的炎性物质,减少患者机体内炎性物质的堆积。此外,CVVH+HP还可以通过将血液中的物质进行置换从而提高治疗清除效果,帮助患者降低胆固醇水平和维持三酰甘油的稳定、调节血脂水平,降低心脑血管疾病等并发症的发生率[6]。然而,CVVH+HP至今仍未得到很好的评估。因此,本研究通过对现有资料进行Meta分析,系统评价CVVH+HP治疗HTG-AP的临床效果。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过检索并辅以数据库检索和其他渠道等方法获取CVVH+PE治疗HTG-AP的相关文献。中文检索词和策略为:(“随机对照实验”OR“随机对照研究”OR“RCT”OR“随机对照”OR“随机”)AND(“血浆交换”OR“血浆置换术”OR“血浆置换法”OR“换血浆疗法”OR“交流等离子体”)OR(“血浆置换”)AND(“血脂高”OR“血脂紊乱”OR“血脂代谢异常”OR“血脂异常”OR“高脂蛋白血症”OR“脂血症”),英文检索词和策略为:(“Hyperlipidemia”OR“Lipidemia”OR“Lipidemias”OR“Lipemia”OR“Lipemias”OR“Hyperlipemia”OR“Lipemias”OR“Hyperlipemia”AND“pancreatitis”AND(“Plasma Exchange”OR(“Plasma Exchange”OR“exchange plasma”)AND(“randomized controlled trial”OR“randomized”OR“placebo”OR“RCT”)。

1.2 文献纳入以及排除标准

1.2.1 纳入标准

(1)研究设计是随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT);(2)临床研究是关于CVVH+PE治疗HTG-AP的;(3)试验组的主要治疗措施是CVVH+PE,对照组采用(低分子肝素钠+胰岛素内科治疗);(4)2组年龄、性别等基本资料,P>0.05,具有可比较性;⑤试验的结果包含:治愈率、治疗后甘油三酯、TNF-α;(5)各文献均符合指南对HTG-AP诊断标准与胰腺炎疗效判断标准,且确诊的HTG-AP患者为纳入的研究对象。

1.2.2 排除标准

(1)CVVH+PE治疗HTG-AP的横断面性研究、自身无对照的临床试验;(2)样本资料不齐全,交代不清晰;(3)非人类实验;(4)联系作者也不能获得文献提供的数据,而且在无法转化或应用分析。

1.3 文献的筛选与资料提取

筛选文献根据列入和剔除的标准,通过查阅文献标题和提要剔除显著不适合列入标准的文献,然后利用对初筛结果进一步检查全文,剔除重复的文献。

1.4 文献质量评价

筛选符合标准的文献进行质量评价。根据Cochrane Reviewer’s Handbook评价本次试验的纳入文献的质量评价:

(1)随机分配法的采用;(2)分配方法是否被隐藏;(3)是否盲法是否适用;(4)失访治疗和退出治疗的结果有无及其他原因,如:失访治疗和退出治疗的,结果数据的完整性;(51.5)是否具有可比性的基本资料。

1.5 统计学分析

采用Stata16软件联合RevMan 5.0软件,先根据纳入的研究做异质性检验,如果具有同质性的结果(I2<50%)选择固定效应模型进行Meta分析,相反,则选择随机效应模型,不进行Meta分析,采用描述性分析是无法判断异质性的来源。相对危险度(relative risk,RR)用于计数资料,标准化均方差(std.mean difference,SMD)表示连续性变量,二者都用95%可信区间(confidence difference,CI)表示。

2 结果

2.1 检索结果及文献的筛选流程

首次检索获得195篇文献,最终纳入17篇文献,见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本情况

17篇文献均符合纳入/排除标准,共计796例患者,其中CVVH+PE+内科治疗组404例,单纯内科治疗组(对照组)392例,见表1。

表1 纳入的研究特征

2.3 观察性研究的偏倚风险评估

17篇文献被纳入,其中没有交待是否是随机对照试验有1篇,交待了随机对照试验的方法有4篇文献,1篇没有使用随机方法;4篇文献使用了双盲法,其余为不清楚或未使用;1篇文献数据不完整,见图2、图3。

图2 偏倚风险评估

图3 偏倚风险评估

2.4 统计结果分析

2.4.1 治疗有效率

(1)异质性检验

本次研究的6篇文献经过异质性检验,I2=0%<50%,Q检验的P=0.95>0.1,提示本次研究选择的文献之间不存在异质性(异质性不具有统计学意义),则选择固定效应进行合并效应量。

①固定效应MeTa:6个研究使用固定效应合并的效应RR=1.33(1.22～1.45),且具有统计学意义Z=6.54,P=0.001<0.05,提示CVVH+PE+内科治疗的疗效是单纯内科治疗的1.33倍,见图4。

图4 CVVH+HP+内科治疗和单纯内科治疗的治愈率的森林图

(2)偏倚检验

本次研究的6篇文献是否存在发表偏倚通过绘制漏斗图,如果漏斗图对称,无发表偏倚的结论,提示本次研究的结论准确可靠,见图5。

图5 CVVH+HP+内科治疗和单纯内科治疗的治愈率的漏斗图

本次研究经过异质性检验有6篇文献,I2=0%<50%,Q检验的P=0.95>0.1,说明本次研究选择的文献之间不存在异质性(异质性不具有统计学意义),则选择固定效应进行合并效应量。

2.4.2 2组治疗后甘油三酯的比较

(1)基线期一致性检验

在进行Meta分析之前,必须保证2组的基线期一致,才能进行后续的Meta分析。基线期一致的结果如下,见图6。

图6 2组患者治疗前甘油三酯的森林图

从以上森林图可以清晰看到,2组的甘油三酯的基线期差值(效应量)无异质性(I2=0.0%<50%,且Q检验的P=0.772>0.01),选择固定效应合并基线期的效应量,最终得出合并后的效应量为1.14(Z=1.803P=0.071>0.05),及基线期,2组治疗前的甘油三酯无差异,可以进行后续的Meta分析。

(2)异质性检验

本次研究的6篇文献,经过异质性检验(I2=89.9%>50%且Q检验的P<0.01),提示此次研究纳入存在异质性的文献,可以选择随机效应进行meta分析。随机效应Meta分析结果如下,见图7。

图7 2组患者治疗后甘油三酯的森林图

Meta合并后的效应量为-8.66(-9.66),且效应量显著(Z=-4.537,P<0.05),干预组治疗后的甘油三酯比对照组显著低8.66,及干预效果显著。

敏感性分析:对6篇文章进行敏感性分析,分析没有任何一篇文献会对研究结果造成很强的影响,见图8。

图8 6篇文章敏感性分析

2.4.3 2组患者治疗后TNF-α的比较

(1)基线期一致性检验

在进行Meta分析之前,必须保证2组的基线期一致,才能进行后续的Meta分析。基线期一致的结果如下:见图9、图10。

图9 2组患者治疗前TNF-α的森林图

图10 2组患者治疗后TNF-α的森林图

从森林图可以清晰看到,2组的TNF-α的基线期差值(效应量)无异质性(I2=0.0%<50%,且Q检验的P=0.778>0.01),选择固定效应合并基线期的效应量,最终得出合并后的效应量为0.12(Z=1.289P=0.197>0.05),及基线期,2组治疗前的TNF-α无差异,可以进行后续的Meta分析。

(2)异质性检验

本次研究的5篇文献,经过异质性检验(I2=98.6%>50%且Q检验的P<0.01),提示本次研究选择的文献之间存在异质性,可以选择随机效应进行meta分析。

Meta合并后的效应量为-121.94,且效应量显著(Z=-2.662,P<0.05),干预组治疗后的TNF-α比对照组明显降低121.94,说明干预效果著。

(3)敏感性分析:对5篇文章进行敏感性分析,分析没有任何一篇文献会对研究结果造成很强的影响,见图11。

图11 5篇文章的敏感性分析

2.4.4 文献发表偏倚分析

本次Meta分析采用了全面和规范的检索策略、尽量减少发表偏倚,但是文献来源仅来源于中国大陆地区,可能存在一定发表偏倚;因为纳入文献数量较少,没有进行漏斗图分析。

3 讨论

临床上高脂血症成为胰腺炎的独立危险因素,并且与胰腺炎的预后和死亡率有关。主要因为游离脂肪酸造成的直接细胞损伤、粘度增加导致缺血、和内质网应激可能促成了HTG-AP[7]。对于HTG-AP管理,静脉注射胰岛素和肝素是降低TG水平最常用的治疗方法[8]。后两种药物通过刺激脂蛋白酶(lipoprteinlipase,LPL)合成和活性来增加乳糜微粒分解和TG清除[9]。CVVH联合PE等血液净化技术已广泛应用于HTG-AP治疗,因为它们可以快速去除血浆中的TG和乳糜泻颗粒[10]。血液净化技术可导致TG水平降低49%～80%,同时清除炎症物质可以改变疾病[11],从而缓解症状并提高生存率。

与只有内科治疗(低分子肝素钠+胰岛素)相比,采用以CVVH+PE为主的治疗措施,HTG-AP患者总体治愈率明显提高,而且通过快速有效的降低TG和炎症因子TNF-α,能够明显改善患者症状,从而增加患者治愈率。目前有效治疗HTG-AP可以采用CVVH+PE治疗。本Meta分析也存在一定局限性:(1)本Meta分析没有通过其他渠道检索到研究,资料的全面性在一定程度上受到影响;(2)因为来源局限(研究样本均来自中国大陆),存在一定的发表偏倚的可能性极大,分析的质量不高;(3)此次分析未纳入的标准文献相对范围过大,文献方法与发表时间上也存在不完全统一,存在文献混杂等因素导致的风险可能性也极大;因为随机纳入论文中的数据质量相对较低,如对某些论文中尽管已经使用到了随机分组,但由于未给出明确的具体的随机分组方式,不能直接提供所采用到的随机分组隐藏的方法,由于其他各种技术因素也受到了限制而没有直接采用盲法。以上因素均会产生偏倚。所以,尽管纳入文献具有很大局限,仍然能够克服单个研究样本量少、地区局限性的缺点,更加真实客观地体现血CVVH+PE治疗HTG-AP的临床疗效和安全性。基于目前研究的结论,CVVH+PE在治疗HTG-AP方面,可以明显提高内科常规治疗的临床效果及改善预后,是目前一种比较安全、有效的措施。