白葡奈氏菌片对咳嗽变异性哮喘气道阻力及气道反应性的影响

姜洪娟 张国英

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现，无明显喘息、气促等症状，但有气道高反应性的一种特殊类型哮喘，也是成人慢性咳嗽最常见的病因。CVA 患者的气道反应性处于较高的状态，气道阻力突出，气流受限的情况亟待改善[1-2]。因此，改善CVA 患者的气管反应性，减轻气道阻力对CVA 的治疗至关重要[3-5]。白葡奈氏菌片作为我国独家的一个细菌溶解物产品，在多种呼吸系统疾病中具有良好的应用价值。近年来，关于细菌溶解物在呼吸系统疾病中的应用研究也越来越多，显示了其在提高患者免疫力、改善肺功能方面具有一定的治疗效果[6]，但其在CVA 患者气道阻力和气道高反应中的研究相对较少。本研究旨在探讨白葡奈氏菌片联合布地奈德/ 福莫特罗粉吸入剂（budesonide and formoterol fumarate powder for inhalation，ICS/LABA）吸入治疗对咳嗽变异性哮喘患者气道阻力及气道反应性的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年5 月—2022 年4 月在山东第一医科大学附属省立医院就诊的86 例CVA 患者，按照随机数字表法分为对照组与治疗组，各43 例。对照组中男性23 例，女性20例，年龄18～69岁，平均（36.9±7.3）岁；病程1.5～23.5个月，平均（3.0±0.6）个月。治疗组中男性22 例，女性21 例，年龄19 ～70 岁，平均（37.1±7.1）岁，病程1.5 ～22.5个月，平均（3.1±0.7）个月。两组咳嗽变异性哮喘患者的上述基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院医学伦理学委员会审核，所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：18 岁及以上者；CVA 的诊断符合中华医学会呼吸病学分会制定的《咳嗽的诊断与治疗指南》[7]；于本院首诊的咳嗽变异性哮喘患者，入组前未应用过哮喘的相关治疗；患者知情同意本研究，且临床资料完整者。

排除标准：合并慢阻肺及其他呼吸系统疾病者；合并糖尿病、高血压、冠心病及其他慢性病者；合并消化系统疾病者；沟通及认知障碍者；妊娠期或哺乳阶段者。

1.3 方法

对照组进行常规咳嗽变异性哮喘治疗，给予ICS/LABA[Astra Zeneca AB 生产，注册证号H20090774，规格：160μg/（4.5μg·吸），60 吸] 吸入治疗。治疗组则在对照组ICS/LABA 吸入治疗的基础上加用白葡奈氏菌片（齐鲁制药有限公司，国药准字H37023540，规格：0.3 mg×80 片）口服治疗，4 片/d，3 次/d，疗程3 个月。

1.4 观察指标及评价标准

统计及比较两组治疗1 个月及3 个月后的总有效率、不良反应发生率、气道阻力指标及气道反应性指标。（1）CVA 治疗效果：患者治疗后CVA 的日间及夜间症状均消失为显效，患者治疗后日间及夜间症状均明显改善为有效，患者治疗后日间及夜间症状均未见明显改善或加重为无效[7]。CVA 治疗总有效率=（显效+ 有效）例数/ 总例数×100%。（2）不良反应发生情况：统计的不良反应包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐及头昏，对两组的发生率进行统计及分析。（3）气道阻力指标：于治疗前、治疗后1 个月及3 个月分别检测患者的气道阻力指标，包括总气道阻力（R5）、中心气道阻力（R20）、外周气道阻力（R5-20）及呼吸总阻抗（Zrs），由经验丰富的检测人员者采用脉冲震荡法进行检测。（4）气道反应性指标：于治疗前、治疗后1 个月及3 个月分别检测患者的气道反应性指标，包括气道反应阈值（ minimum induced cumulative dose，Dmin）及传导率下降斜率（ grscont slope，sGrs）。由经验丰富的检测人员采用气道反应性检测仪进行。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0 统计软件。在统计学满足正态分布及方差齐性的条件下，计量资料以（±s）表示，进行成组t检验；计数资料用n（%）表示，行χ2检验或Fisher 确切概率法检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组咳嗽变异性哮喘治疗总有效率比较

治疗1 个月及3 个月后治疗组的咳嗽变异性哮喘治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 （续）

表1 两组的咳嗽变异性哮喘治疗总有效率比较[例（%）]

2.2 两组的不良反应发生率比较

两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组的不良反应发生率比较[例（%）]

2.3 两组治疗前后的气道阻力指标比较

治疗前两组的气道阻力指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 个月及3 个月后两组的气道阻力指标均显著改善，且治疗组的气道阻力指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 （续）

表3 两组治疗前后的气道阻力指标比较（±s）

表3 两组治疗前后的气道阻力指标比较（±s）

组别 R5/pred R20/pred治疗前 治疗1 个月 治疗3 个月 治疗前 治疗1 个月 治疗3 个月对照组（n=43） 1．76±0．11 1．51±0．10① 1．29±0．09① 1．61±0．12 1．43±0．10① 1．31±0．09①治疗组（n=43） 1．79±0．12 1．26±0．10① 1．10±0．06① 1．60±0．13 1．25±0．08① 1．16±0．05①t 值 1．208 11．592 11．518 0．370 9．216 9．553 P 值 0．230 ＜0．001 ＜0．001 0．711 ＜0．001 ＜0．001

2.4 两组治疗前后的气道反应性指标比较

治疗前两组的气道反应性指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 个月及3 个月后两组的气道反应性指标均显著改善，且治疗组的Dmin 显著高于对照组，sGrs 显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后的气道反应性指标比较（±s）

表4 两组治疗前后的气道反应性指标比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，t 对照组=13．431，22．673，23．842，39．051，t 观察组=22．268，33．756，32．580，49．221，P 均＜0．001。

组别 Dmin（U） SGrs[L·s/（kPa·min）]治疗前 治疗1 个月 治疗3 个月 治疗前 治疗1 个月 治疗3 个月对照组（n=43） 2．96±0．33 5．02±0．95① 7．13±1．16① 2．13±0．26 1．02±0．16① 0．51±0．08①治疗组（n=43） 3．01±0．35 6．93±1．10① 9．50±1．21① 2．09±0．25 0．69±0．13① 0．20±0．03①t 值 0．681 8．617 9．271 0．727 10．496 23．792 P 值 0．497 ＜0．001 ＜0．001 0．469 ＜0．001 ＜0．001

3 讨论

CVA 患者普遍存在持续的气道炎症反应及气道高反应性，患者以慢性咳嗽为主要或唯一表现，且多在夜间或凌晨发生，对患者的生存状态造成较为突出的不良影响[8-9]。临床中与CVA 相关的研究显示，本类患者除表现咳嗽等症状体征外，气道阻力状态显著异常，可表现为相关指标的显著升高，而R5、R20、R5-20 及Zrs 等作为有效反应气道阻力的指标，其在本类患者中的检测结果相对较高。而随着病情的控制，其检测结果随之降低，因此有助于反应咳嗽变异性哮喘的病情控制效果[10-12]。另外，气道高反应性在患者中表达也相对突出，其中Dmin 在本类患者中多相对较低，而sGrs 则相对较高；其失衡状态的调控意义与需求较高，是治疗方式选取的重要参考方面[13-16]。近年来临床采用白葡奈氏菌片治疗呼吸系统疾病的研究不断增多，关于其在慢阻肺、支气管炎、支气管哮喘等疾病中的效果研究均可见；且多数研究显示，其在改善呼吸道症状及提升机体免疫方面均有较好的效果，但对CVA 患者是否具有降低气道阻力，改善气道高反应性的作用，目前尚不明确。

本研究旨在探讨白葡奈氏菌片对CVA 患者气道阻力及气道反应性的影响，研究结果显示，在常规吸入ICS/LABA治疗的基础上加用白葡奈氏菌片口服较单纯吸入ICS/LABA效果更佳：一方面治疗后的总有效率更高，另一方面患者气道阻力及气道反应性指标改善程度更大，而且未见明显的不良反应发生。由此可见，在常规治疗的基础上加用白葡奈氏菌片在保证用药安全性的同时，可以有效提升CVA患者的临床疗效，进一步改善患者的气道阻力、降低气道高反应性。究其原因，笔者发现以往的研究也提示白葡奈氏菌片对于延脑的咳嗽中枢以及自主神经功能均具有一定的调控作用，对于降低咳嗽中枢的敏感性及减少痰液的分泌均具有良好的控制作用[17-18]。同时，其对于机体的免疫力也有较好的改善作用，而这为病情的控制奠定了有效的基础，有助于机体症状状态，包括呼吸系统状态的改善，故加用白葡奈氏菌片，CVA 的控制效果更好[19-20]。

综上所述，白葡奈氏菌片联合ICS/LABA 可显著改善CVA 患者的气道阻力，降低CVA 患者的气道高反应性，较单用ICS/LABA 效果更佳，在CVA 患者中的有着良好的应用价值。另外，此文的研究结果为CVA 后期标准制定提供了借鉴内容。