长期使用抗生素对新生儿血清维生素K 水平影响的研究进展

胡蝶，高红霞，魏莉莉，牛立美，潘鑫，李伟阳，杨克虎，易彬

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院新生儿科，甘肃兰州 730000；3.兰州大学循证医学中心/WHO 指南实施与知识转化合作中心，甘肃兰州 730000

维生素K 是激活凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白质C 和S 的必需辅助因子[1]，目前已知的有维生素K1、K2、K3、K4等几种形式，K1是维生素K 在人体内的主要存在形式，主要通过食物及肠道获取，人类自身无法合成所需要的维生素K，因此主要依赖于外源性摄入。维生素K 缺乏是新生儿重症监护病房患儿的常见并发症，发生率高达25%，其中一个重要的危险因素是抗生素的长期使用[2]，印度的一项研究认为使用抗生素>7d 为长期使用抗生素[3]，而长期使用抗生素的儿童中，维生素K 缺乏的发生率达15%[4]。新生儿维生素K 缺乏多因胎盘转移不良、母乳中维生素K 含量低、肝脏储备不足、肠道菌群发育不良、消化不良等因素造成[5]，是导致新生儿、婴幼儿出血性疾病的重要原因。肌内注射维生素K1可预防出血相关性疾病，如颅内出血、消化道出血、呼吸道出血等[6]。研究显示，出生时未进行预防性治疗的婴儿中，晚期维生素K 缺乏性出血的中位负担为35 例/10 万活产，在低收入和中等收入国家中，其负担要远远高于高收入国家[7]。1961 年，美国儿科学会发布世界上首个针对新生儿的预防性使用维生素K 的指导方针[8]。为预防维生素K 缺乏性出血的发生，指南建议所有新生儿出生后肌内注射维生素K 0.5～1.0mg[9]，此后加拿大、澳大利亚、欧洲等多个国家及地区也相继发布相关指南[10-11]。但目前的指南均无专门针对特定群体的具体预防措施，且没有相关的科学研究证明长期应用抗生素的新生儿是否需要额外的维生素K1以防止维生素K 缺乏性出血的发生。本文分析近年来长期使用抗生素与新生儿血清维生素K1水平的相关性，以期增加儿科医生对维生素K1的认识，为此类新生儿寻找一个更加精细化的维生素K1预防方案提供理论依据。

1 抗生素影响维生素K 的机制

人体维生素K 的一个重要来源是肠道菌群的合成[12]，长期使用抗生素通过抑制肠道微生物从而引起维生素K 的不足[13]。这些抗生素都具有N-甲基硫代四氮唑（N-methyl-tetrazole-thiol，NMTT）侧基，该侧基可直接抑制凝血因子合成中维生素K 依赖的步骤，即谷氨酸的γ-羧化反应[14]。同时，抗生素还可影响维生素K 的吸收、干扰维生素K 的代谢循环。1984 年，Lipsky[15]提出没有确凿的证据支持“抗生素通过杀死产生维生素K 的肠道细菌而导致低凝血酶原血症”这一观点，该观点已被坚持很多年。两项被引作证据的研究共涉及15 名受试者，12 名使用抗生素，3 名未使用。在其中一项研究中，既没有说明抗生素种类，也没有说明治疗方案[16]，因此，无法评估抗生素杀死肠道细菌的效果。在另一项研究中，5 名受试者中有4 名给予新霉素或四环素4 周，均未能导致低凝血酶原血症[17]。2006 年国内一篇病例报告显示，缺乏维生素K 依赖因子是由于大剂量广谱抗生素的应用导致肠道菌群紊乱和破坏，表明正常的肠道菌群在维生素K 的产生中发挥重要作用，是人体维生素K 的主要来源[18]。早期、联合和大剂量使用广谱抗生素易干扰正常肠道菌群的建立，进而干扰维生素K 的合成。Lipsky[15]的研究表明抗生素中NMTT 侧基本身或代谢物对凝血酶原合成的一个必要步骤有直接抑制作用。赵芮等[19]报道头孢米诺钠可抑制肠道菌群，阻碍维生素K 的合成，并减少维生素K 依赖性凝血因子的产生。另外，头孢米诺钠的NMTT 侧基可干扰维生素K 的循环，阻碍凝血酶原的合成，从而阻断维生素K 依赖凝血因子的合成。Shearer 等[20]研究发现，口服含有NMTT侧基的抗生素治疗5d 后，血浆中出现维生素K2、K3环氧化物，其浓度变化规律与口服抗凝剂类似，因此，推测抗生素可通过抑制环氧化物还原酶阻断维生素K 循环。

2 异常凝血酶原与维生素K

血浆中的凝血因子主要在肝脏合成，特别是维生素K 依赖因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ[21]，在形成功能成熟的凝血因子时，维生素K 的作用是促进羧基化酶使Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子N 端谷氨酸残基发生γ-羧基化，而在维生素K 缺乏时不能进行羧基化，只可作为无活性蛋白[即异常凝血酶原（proteins induced by vitamin K absence or antagonism，PIVKA-Ⅱ）]存在[22]。如果缺少维生素K 而使该反应无法进行，PIVKA-Ⅱ会在肝脏沉积并释放入血。血浆PIVKA-Ⅱ升高是一种敏感度高、可靠性高的维生素K 缺乏的特异性指标[23]。张会丰等[24]指出儿童晚发型维生素K 缺乏性出血患者PIVKA-Ⅱ水平较高。有学者通过测定PIVKA-Ⅱ水平研究第三代头孢菌素对儿童维生素K1的影响，共38 名儿童被随机分为A 组和B 组，A 组使用包括头孢三嗪、头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦钠在内的头孢类抗生素；B 组在使用上述头孢类抗生素1 周后，给予维生素K110mg 静脉滴注。结果发现使用第三代头孢菌素可导致儿童体内的维生素K1不足，其原因在肠道合成、吸收受阻、代谢循环受阻等方面，同时，给予5～10mg 的维生素K1预防性治疗能有效缓解维生素K1不足的状况[25-26]。韩素桂等[27]研究表明第三代头孢菌素可导致小儿血浆PIVKA-Ⅱ水平升高，从而导致小儿维生素K1不足。一项随机对照试验结果表明败血症新生儿接受抗生素治疗7d 或以上，即使在给予维生素K1后仍普遍存在维生素K1缺乏[3]。

3 凝血功能与维生素K

凝血过程包括凝血酶原复合物的形成、凝血酶的激活和纤维蛋白的生成3 个基本步骤，其中凝血酶原复合物的形成又可分为内源性凝血和外源性凝血两条途径[28]。维生素K 是激活凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ必不可少的辅助因子，缺乏维生素K 使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ减少，进而影响凝血过程。婴幼儿凝血功能指标主要有血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶原时间国际标准化比值（prothrombin time-international normalized ratio，PT-INR）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）等[29]，且婴幼儿的凝血功能与其病情轻重有较大关系。Aziz等[4]探讨单剂量维生素K 在预防抗生素性低凝血酶原血症中的作用，研究纳入120 例长期使用抗生素的儿童，记录所有患儿入院第1 天的全血细胞计数、出血时间、凝血时间、PT、APTT。A 组患儿在入院第1 天预防性服用维生素K1，B 组患儿未接受维生素K1。两组患儿均在抗生素治疗的第10 天和第14天进行凝血分析，结果显示维生素K1缺乏症是长期服用抗生素的常见问题，单剂量使用维生素K1在预防抗生素诱导的低凝血酶原血症方面没有作用。Elalfy 等[30]研究结果显示，血清维生素K 含量与抗生素使用时间及出血性疾病的发生呈负相关，且抗生素治疗时间越长，血清维生素K 水平越低，出血性疾病发生率越高。严广荣等[31]发现小儿感染性疾病中使用抗生素可对维生素K 吸收造成影响，使维生素K 和维生素K 依赖性凝血因子含量显著下降，凝血功能出现障碍，如及时采取相应的预防措施，可防止因维生素K 不足而引起的出血。

4 小结

目前，国内外研究已证实长期使用抗生素的新生儿普遍存在血清维生素K1缺乏症，抗生素治疗时间越长，血清维生素K1水平越低，维生素K 缺乏性出血的发生率越高。抗生素主要通过抑制肠道菌群产生维生素K1、NMTT 侧基直接抑制凝血因子合成中维生素K1依赖步骤影响代谢循环而导致维生素K1缺乏。研究证实第三代头孢菌素可影响儿童对维生素K1的吸收，引起亚临床维生素K1缺乏，但对长期使用抗生素的新生儿是否需要额外补充维生素K 尚无定论。未来需要多中心合作的大样本研究，为此类新生儿提供一个更加精细化的预防方案。