功能性便秘的机制研究进展

安大伟，史圣华，吴佳红，李晓丽，陈佳，莫日根,4

1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古呼和浩特 010110；2.内蒙古医科大学中医学院，内蒙古呼和浩特 010110；3.内蒙古自治区中医医院肛肠科，内蒙古呼和浩特 010020；4.内蒙古自治区精神卫生中心，内蒙古呼和浩特 010010

功能性便秘（functional constipation，FC）即大便秘结排出困难，排便周期相比正常周期较长；或即使周期没有延长但粪质干硬；或排便周期正常但有排出不畅，同时需经临床检查排除肠器质性病变、排除肠易激综合征的一种功能性肠病[1]。研究显示，我国成人慢性便秘的发病率达4.0%～6.0%，且发病率伴随着年龄的增长而逐步上升，60 岁以上老年人群中可达22.0%，且以女性多见[2]。便秘是临床常见病也是难治病，病程长，易复发，严重影响患者的生活和工作质量，患者常出现心悸、食欲减退、心烦、失眠、焦躁等不适症状[3]。本文对FC 的发病机制进行总结，以期对临床有所帮助。

1 中医学对便秘机制的认识

中医学上，便秘又称“秘结”“脾约”“大便难”等。便秘病因复杂，主要与感受外邪、内伤杂病、饮食情志失调、各种原因导致的体虚等有关。病位在大肠，大肠传导失司是便秘发生的基本病机。《黄帝内经》中描述经脉是肺与大肠相互联系的纽带，是肺肠相表里的经络学理论基础。“六腑以降为和，以通为用”的理论强调便秘与六腑之间关系密切，正常排便依赖于肺气的下达、肾气的蒸腾气化、小肠的泌别清浊，故小肠、肾、肺、胃、三焦的功能失调皆是改变大肠传导力量的因素，与便秘的发生息息相关。脾胃位于中焦，共为气机升降出入之枢纽，如果脾胃功能失职，影响全身气机升降，大肠传导功能亦受到影响而引起便秘。心者，君主之官，统帅全身生理活动，心脏功能失常则脏腑功能无主，大肠传导糟粕无力，肠壁津液亏虚，其糟粕排出受到影响。肝主疏泄，若情志不调，肝气郁滞不疏，运行不畅，甚或气郁化火，糟粕停留于肠道引起肠道阻塞不通，大便秘结。肾者，封藏之本，主司二便。大肠排泄糟粕的过程受肾中阳气温煦气化和肾中阴精濡养，若肾阳虚，则肠道缺失温煦和推动；若肾阴亏虚则津亏肠燥而致大便秘结。

有学者认为便秘初期多以腑气不通、三焦郁塞不畅、邪滞胃肠等实证为主，日久以气血失和、推动无力、肠失润养等虚证为主[4-6]。有研究结合现代人当前生活状况提出“湿滞气机”和“久病血瘀，瘀毒损络，久病因虚致瘀”的学说，为当前社会环境下便秘的致病机制阐述了新的观点[7-9]。

2 蒙医学对便秘的认识

蒙医认为便秘是大肠内津液不足、津亏肠燥、大便积滞难以排出的病症[10]。发病机制为在齐素希日和赫依的作用下，气血循环受阻或齐素偏盛，糟粕和肠道失于濡润，肠道与肛门干燥，引起浊不能及时排除，下顺赫依的功能衰竭[11-12]。研究显示，通过改善胃肠蠕动、下清赫依通畅、清血热治疗，患者的大便性状积分、便秘症状积分均有明显好转，提示蒙医药调节下顺赫依对便秘的治疗作用[13]。

3 现代医学对功能性便秘机制的认识

近年来，大量研究表明，FC 的发病机制可能与卡哈尔间质细胞（interstitial cell of Cajal，ICC）的分布异常、肠神经递质功能紊乱、氧化应激指标平衡破坏、水通道蛋白（aquaporin，AQP）表达异常、血清离子异常改变、肠道菌群紊乱、结直肠感觉、运动功能异常、精神心理状况影响等相关[14-17]。

3.1 ICC 的分布异常

ICC 主要分布在胃肠道的神经末梢和平滑肌细胞，是胃肠道的起搏细胞；可介导结肠神经信号传导，调节神经递质及调控胃肠肌肉收缩，这对胃肠动力的调节至关重要[18-19]。ICC 可分为4 种类型：肌间ICC 控制胃和小肠的起搏；黏膜下层ICC 控制结肠的起搏；深肌层ICC 能够传递肠神经系统的胆碱能神经元和氮能神经元，与衰老密切相关，是老年人易出现FC 的重要机制；肌内ICC 受迷走神经刺激后可产生肌源性活动，成为主要的起搏者[20]。满如等[21]研究结果表明，服用通便汤剂促进大鼠结肠中ICC 数量、形态和功能的改变。长期滥用泻剂、促胃肠动力药的便秘患者，ICC的增殖受到显著影响，ICC形态结构、分布情况及数量变化均是诱发胃肠道疾病的原因，是FC 发生的重要机制[22]。

3.2 肠神经递质功能紊乱

近年来已有研究证实肠神经递质参与胃肠运动的调控，肠神经递质水平异常导致的结肠动力下降在FC 发病中发挥重要作用[23]。

3.2.1 兴奋性神经递质 ①乙酰胆碱：肠道乙酰胆碱的释放增强消化道平滑肌的收缩，增加胃肠肌肉收缩张力，促进胃肠动力，促使胃肠排空速度加快，降低便秘的发生概率，同时乙酰胆碱能增加胃肠的分泌功能和对食物的消化能力。马雪巍[24]研究结果显示，FC 大鼠血清中乙酰胆碱水平下降，但随着用药时间的延长及用药剂量的增加，乙酰胆碱水平逐渐增加，提示乙酰胆碱水平与慢传输型便秘的发病机制紧密相关，乙酰胆碱的分泌增强胃肠动力，促进消化液分泌，加速胃肠排空，减少便秘的发生；乙酰胆碱水平降低导致胃肠道蠕动减慢，肠分泌减少，从而导致FC 的发生。②P 物质：P 物质通过钙离子通道使细胞内钙浓度升高而兴奋胃肠道，主要表现为胃肠道环行肌及纵行肌的双重收缩效应，促进括约肌、平滑肌和胆囊收缩。研究显示，慢传输型便秘患者约80%结肠平滑肌中P 物质缺乏[25]。P物质通过刺激消化道黏膜的分泌促进胃肠蠕动。在马雪巍[24]的研究中，FC 大鼠造模成功后血清中P 物质含量明显减少，而经过通便药物治疗后，大鼠便秘症状有所改善，血清中P 物质含量逐渐增加，提示P 物质的减少是导致FC 的重要原因。③5-羟色胺：5-羟色胺对水、电解质和黏液的分泌、肠管蠕动、平滑肌收缩、血管收缩均有促进作用，可改善肠壁局部血液循环。Crowell 等[26]研究发现，5-羟色胺和肠嗜铬细胞的信号变化可造成胃肠动力障碍，且腹泻、慢传输型便秘及便秘型肠易激综合征均与5-羟色胺息息相关。慢性便秘患者肠蠕动能力及排空能力下降皆与5-羟色胺表达受损有关[27]。④胃动素：胃动素是一种兴奋性神经递质，主要分布在空肠、十二指肠，少量分布在胃窦及小肠下段，肠神经系统中亦有分布。胃动素可促进胃肠道蠕动，有效提高胃的收缩力，促进小肠分节运动，加快胃肠排空，从而促进排便。Adachi 等[28]研究表明，血清胃动素水平与肠道平滑肌收缩频率呈正相关。⑤胃泌素：胃泌素又称促胃液素，属于脑肠肽，由胃窦和十二指肠G 细胞分泌，可调节消化道功能，促进酶在胃酸及胰液中的分泌，使胃窦和幽门括约肌紧张性降低；也可作用于平滑肌细胞的特异性受体，强化结肠平滑肌的收缩，促进胃排空[29]。王郁金等[30]发现FC 大鼠模型中胃肠激素分泌紊乱，该激素的分泌异常可导致大鼠胃肠动力障碍，是引起FC 的重要因素。

3.2.2 抑制性神经递质 ①血管活性肠肽：血管活性肠肽在消化系统中具有舒张肠道平滑肌的作用，是一种抑制性的肠神经递质，能够减少胃肠黏膜组织中的组胺水平，降低胃肠收缩频率。从理论上来说，随着肠道内血管活性肠肽的升高，结肠运动减弱而导致便秘的发生，朱飞叶等[31]通过对FC 小鼠治疗前后的血清血管活性肠肽检测结果对比印证这一观点。何宝佳等[14]使用黄秋葵粗多糖下调小鼠肠组织中血管活性肠肽的表达水平，明显改善便秘症状，证明血管活性肠肽抑制胃肠蠕动、诱发FC 这一机制。②一氧化氮：一氧化氮（nitric oxide，NO）是常见的抑制性神经递质，由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）神经元释放，可抑制结肠推进性收缩功能及乙酰胆碱、胃动素释放，导致平滑肌松弛，减弱胃肠运动引起便秘。便秘患者血清中NO含量明显高于健康者，谭丽等[32]研究发现，NOS 在FC 大鼠结肠的表达显著上调，经治疗后大鼠便秘症状改善，血清NO 下降，表明NOS 或NO 对FC 的发病有重要影响。③胆囊收缩素：胆囊收缩素是一种脑肠肽，在消化系统、中枢系统及外周神经系统中广泛存在。胆囊收缩素可直接作用于胃肠道黏膜，抑制乙酰胆碱释放，同时刺激血管活性肠肽、NO 释放，降低胃肠平滑肌收缩频率。胆囊收缩素的作用部位较多，对其他递质也有一定影响，可通过多种途径影响胃肠排空而导致FC 发生。一方面可刺激迷走神经，促进钙离子内流，舒张胃近端平滑肌减缓胃排空，另一方面可通过肌丛神经元直接作用于结肠平滑肌，抑制结肠转运。

3.3 氧化应激指标平衡的破坏

在内、外源因素作用下，机体抗氧化能力降低，氧化应激反应增强，可导致机体细胞组织损伤，从而引发便秘。丙二醛是机体脂质过氧化反应主要分解产物之一，张晋蔚等[33]研究表明，FC 患者症状的严重程度与丙二醛水平呈正相关。超氧化物歧化酶可清除过量的氧自由基，避免氧自由基蓄积对肠道黏膜造成损害，改善便秘症状。8-羟基脱氧鸟苷可反映氧化应激水平。李磊[34]研究发现，与健康受试者相比，FC 患者的血清超氧化物歧化酶表达水平更低，丙二醛、8-羟基脱氧鸟苷表达水平增高。因此，推测氧化应激指标失衡是FC 诱发的重要机制，平衡氧化应激指标是FC 得以治愈的重要路径。

3.4 AQP 表达异常

AQP 广泛分布于人体的组织细胞生物膜上，是体液代谢的快速通道，维持机体水分子平衡和内环境稳定。目前，AQP 在哺乳动物组织已鉴定出13 个亚型，即AQP0～AQP12，在人类细胞中发现11 种。研究表明，介导肠道内水分子跨膜运输的AQP1、AQP3、AQP4、AQP8、AQP11 在结肠中尤为活跃[35-36]。Ikarashi等[35]研究发现AQP3 在便秘患者结肠中高表达，过高的AQP3 表达可造成肠道水分子通过AQP 蛋白进入肠壁细胞，使肠道处于相对缺水状态，造成大便干燥，引起便秘。

3.5 离子水平异常改变

FC 的重要发病机制之一是大肠动力障碍。钾、钠离子对神经、肌肉的兴奋性有提高作用，钙、镁离子则对神经、肌肉的兴奋性有抑制效应。钠的摄入使肠道形成高渗环境，足量的水分进入肠腔，大便得以软化。研究发现血清中钾离子不足可导致便秘发生，补充钾可有效减少甚至防止便秘的发生[37-38]。血清钙离子水平过高也会引起一系列的消化道症状如消化不良、腹胀、便秘等。高镁血症可使神经肌肉的兴奋性受抑制，Murakami 等[39]研究发现饮食中镁离子摄入不足更容易导致FC 发生，镁的摄入量与FC 发病率呈负相关。上述研究结果提示改善离子浓度对便秘有一定的治疗作用。

3.6 肠道菌群紊乱

功能性胃肠疾病是脑-肠功能紊乱的一种表现形式，脑-肠-菌轴对肠道运动的调节起着重要作用。罗马Ⅳ标准中对该轴进行了描述，大脑与肠道菌群之间的调节属于双向调控，胃肠动力及肠道通透性受大脑的调控从而影响肠道菌群[40]。陈启仪等[41]研究显示肠道菌群影响色氨酸羟化酶2 在肠道中的表达，导致肠道中5-羟色胺含量改变，干扰局部肠神经反射，肠道分泌功能和推进运动被延缓。动物实验证明，慢性便秘小鼠肠道菌群的改变可影响肠道组织肠神经递质的表达，进而影响小鼠的排便功能[42]。表明肠道菌群可通过神经系统、免疫系统及肠道系统自身的代谢产物参与FC 的发生。

3.7 结直肠感觉、运动异常及精神心理因素

脑-肠轴神经调节功能失调，直肠感觉异常，导致肠黏膜瞬时感受器电位香草酸受体表达上调，患者直肠顺应性明显下降，以致肠动力障碍。此时患者肛门直肠测压表现为直肠最大感觉阈值明显增高，模拟排便时直肠压力、肛残余压、直肠初始感觉及初始排便阈值均高于正常者[43]。胃肠道生理病理的改变不仅受遗传和环境影响，也与社会心理因素有关，脑-肠轴在内脏感觉、运动和分泌的调节中发挥重要作用，若消极或紧张的精神刺激长期存在，大脑皮层受抑制，排便反射下传受阻，结肠运动减弱，排便肌肉不协调可导致FC。当前通过调控大脑内的线粒体调节肠道神经的机制研究已初见成效，为“肠病脑治”提供了新的思路。

4 小结与展望

FC 是一种由多种原因导致的常见疾病，严重影响患者的生活质量。中医学方面，便秘的病机不外乎外感内伤、脏腑失和、气血失衡所导致的肠腑气机不畅，大肠传导失司。一方面肠道兴奋性神经递质释放受抑制，结肠传输时间延长，抑制肠道蠕动；另一方面粪便的性状及成分改变，造成排便困难。FC 的发生受多种病理机制的影响，明确起始因素及各指标之间的协同或制约作用，有利于精准恢复肠道功能。随着当前生态环境、生活节奏、社会压力的变化，FC 的致病因素逐渐增多，发病机制也逐渐复杂化，加之患者正确调养意识不足，常规使用的促胃肠动力药等有效，但病情容易反复，易形成药物依赖。随着社会-心理-生物医学模式的转变，身体心理相关疾病与便秘之间的关系受到重视，脑-肠-菌轴神经调节为肠脑同治、菌群平衡提供思路与方法。随着研究不断深入，便秘的发病机制被逐步阐明，为其精准预防和调理提供途径或靶标，对研究开发更有效的治疗药物、减轻患者的经济和精神负担、提高生活质量具有积极意义。