白藜芦醇对肝脏疾病的研究进展

孙岩，安贵良，粟仑，曾晶晶，代立娟

佳木斯大学附属第一医院感染内科，黑龙江佳木斯 154000

白藜芦醇是一种多酚化合物，也被认为是一种植物抗毒素，在葡萄皮与种子中的含量较为丰富，食物来源包括葡萄酒、浆果和花生。白藜芦醇具有许多特性，包括抗糖化、抗氧化应激、抗炎、抗神经退行性变、抗癌症和抗衰老的活性[1]。虽然现有的研究发现白藜芦醇对抗肝脏疾病有较好的效果，但其机制未研究完善。现对白藜芦醇抗肝脏损伤的机制进行综述。为白藜芦醇早日进入临床治疗肝脏疾病提供理论依据。

1 白藜芦醇的理化性质

白藜芦醇的化学名为3，4'，5–三羟基二苯基乙烯，是一种芪类多酚化合物，分子式C14H12O3，分子质量228.25Da，其纯品为针状无色结晶，熔点256～258℃，难溶于水，易溶于丙酮、乙醇等有机溶剂[2]。白藜芦醇在自然条件下存在两种顺反异构体，反式白藜芦醇多于顺式，且反式异构体的生理活性强于顺式异构体[3]。白藜芦醇的代谢过程主要发生在胃肠道和肝脏[4]，多项实验表明白藜芦醇对肝脏具有保护作用，但其具体机制需进一步研究。

2 白藜芦醇在肝脏疾病中的作用

2.1 白藜芦醇在脓毒症肝损伤中的研究

脓毒症是由于宿主对感染反应失调而导致危及生命的全身化脓性感染，可引起休克、多器官功能障碍，通常发病率高、病死率高、治疗费用高，是引起重症患者死亡的主要原因之一。虽然人们对脓毒症发病机制的认识越来越深入，但目前的治疗措施仍未能明显降低患者死亡的风险。肝脏是脓毒症最容易累及的重要脏器之一[5],在脓毒症期间起着核心作用，并通过细菌清除、急性期蛋白质或细胞因子的产生及代谢适应炎症等机制，在全身感染期间起到防御作用。

核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF–κB）通路是脓毒症炎症因子激活释放较为重要的调节通路之一[6]。P65 是NF–κB 通路的主要效应蛋白，柏海涛等[7]发现白藜芦醇通过下调脓毒症大鼠肝组织中P65 的表达，抑制炎症发展，减轻肝脏损伤。高迁移率基团box–1 蛋白是一种结合DNA、稳定核小体并促进基因转录的核蛋白[8]；它起到警报器的作用，可分泌到细胞外环境中，并在脓毒症中介导下游炎症反应[9]。沉默信息调节剂2 相关酶1（sirtuin1，SIRT1）是一种NAD 依赖性脱乙酰酶，参与细胞衰老的调节[10]。研究发现白藜芦醇通过抑制SIRT1 介导的高迁移率基团box–1 蛋白核质易位途径减轻脓毒症导致的肝脏损伤[11]；通过调节NF–κB、SIRT1 通路减轻脓毒症所致的肝脏损伤，早期应用有效药物干预脓毒症肝损伤对提高患者的生存率至关重要。

2.2 白藜芦醇在非酒精性脂肪性肝病中的研究

非酒精性脂肪性肝病（non–alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全球最常见的慢性肝病之一[12]。NAFLD 是肝脏中多余脂肪积累而致胰岛素通路受损、三酰甘油升高、活性氧（reactive oxygen species，ROS）过度产生、抗氧化剂酶消耗和促炎细胞因子上调，使肝细胞脂肪变性进展至炎症反应[13]。目前NAFLD 的发病机制尚不明确，也没有明确批准的药物治疗NAFLD，只能通过控制饮食与健身的方式进行改善，但这种方式是低效的。

肝细胞中的脂滴积聚是由于游离脂肪酸大量增加，在NAFLD 患者中起主要作用的3 个关键因子为：固醇调节元件结合蛋白–1（sterol regulatory elementbinding protein，SREBP–1)、肝脏X 受体（liver X receptor，LXR）和腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）[14]。SREBP–1 是合成脂肪的主要转录因子，SREBP–1 激活后可促进脂肪酸合成酶基因的转录表达[15]。LXR为SREBP-1 的激活剂，AMPK 为SREBP–1 的抑制剂且在脂肪肝中为失活状态，补充白藜芦醇可增加AMPK 磷酸化从而导致 LXR 抑制，最终导致SREBP–1 水平降低[14]。研究发现白藜芦醇还可通过降低三酰甘油水平、降低脂肪酸合成酶和SREBP–1以减弱高脂饮食诱导的小鼠肝脏中核转录因子红系2 相关因子2（nuclear factor–erythroid 2–related factor 2，Nrf2）启动子甲基化来缓解NAFLD[16]。胰岛素抵抗也是导致NAFLD 的一个重要因素，实验发现白藜芦醇可通过减轻胰岛素抵抗阻止NAFLD 的发展，表明白藜芦醇具有显著的抗糖尿病和缓解NAFLD发展作用[17]。以上说明，白藜芦醇可通过减轻脂肪酸增加、降低三酰甘油水平、减轻胰岛素抵抗的方式减轻NAFLD 导致的肝脏损伤，这可能与AMPK、Nrf2 等途径相关。

2.3 白藜芦醇在酒精性肝病中的研究

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是机体长期大量摄入酒精产生的有害代谢产物超过机体的解毒能力而引起脂质大量集聚于肝细胞内而导致肝脏损伤的疾病，疾病初期表现为脂肪肝，进一步可演变成肝硬化及肝癌。ALD 涉及的发病机制主要为氧化应激与脂质代谢紊乱。近年来，ALD 住院患者的比例大幅上升，但很难找到有效治疗ALD 的方法。因此，ALD 的机制研究对研发有效药物尤为重要。

微管相关蛋白1 轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）、自噬相关蛋白Beclin1和p62 是自噬启动的关键蛋白，研究证实白藜芦醇可通过增加LC3、Beclin1 表达和减少p62 表达使自噬体数量显著增加，脂质滴更少、更小来减轻ALD 引起的肝细胞损伤[18]。Ma 等[19]研究发现白藜芦醇可通过抑制ALD 大鼠模型肝脏中缺氧诱导因子–1α 和线粒体 ROS 的生成来保护肝脏。另外SIRT1 和AMPK 是控制肝脏脂质代谢途径的两个关键信号分子，白藜芦醇作为SIRT1、AMPK 的激活剂可通过激活肝脏中的SIRT1/AMPK 信号通路减少脂质积累[20]。以上表明白藜芦醇可通过自噬和氧化应激通路改善ALD，它可能是预防或治疗人类ALD 的一种有潜能的药物。

2.4 白藜芦醇在肝纤维化中的研究

肝纤维化表现为肝脏形成瘢痕及胶原和细胞外基质沉积，是一种肝脏慢性损伤愈合的反应[21]。急性损伤期间，肝脏结构的改变是可逆的。慢性损伤时，肝实质逐渐被瘢痕组织替代。如不治疗，会进展为肝硬化、肝性脑病、肝衰竭，并导致肝细胞癌风险增加，最终导致器官衰竭和死亡[22-23]。

转化生长因子β1、Ⅰ型胶原和α–平滑肌肌动蛋白为纤维化相关因子，Hong 等[24]研究发现白藜芦醇对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化具有保护作用，白藜芦醇可恢复肝纤维化导致的肝脏重量减轻，通过肝组织学检查观察到，白藜芦醇可减轻炎症细胞浸润与肝组织纤维化，白藜芦醇还可降低纤维化相关基因转化生长因子β1、Ⅰ型胶原和α–平滑肌肌动蛋白的mRNA 表达。另一项研究发现，白藜芦醇每日口服20mg/kg，连续使用4 周，可明显预防二甲基亚硝胺引起的肝脏重量减轻，并有降低血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素水平的作用[25]。在最佳药物剂量的研究中发现，将治疗组SD 大鼠分为三组，每天应用10、20 和30mg/kg 的白藜芦醇，使用3 周，应用30mg/kg 的白藜芦醇可显著保护胆管结扎诱导肝纤维化后肝损伤，这与TGFβ1/Smad3/miR21 轴的抑制有关[26]。因此，白藜芦醇对抗肝纤维化具有显著影响。

2.5 白藜芦醇在肝癌中的研究

肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，在所有肿瘤的发病率中位居第4，病死率高居第2 位，现已成为严重威胁我国居民健康的一大疾病[27]，尽管可通过手术及放疗、化疗治疗肝癌，但肝癌患者5年生存率仍低于12%[28]。许多肝癌患者发现病情时已到晚期，失去手术机会，只能依靠药物治疗，还有许多患者对现有的化疗药物产生耐药，因此药物的开发对肝癌治疗至关重要。

研究发现白藜芦醇可通过抑制糖酵解的方式，抑制肝癌细胞增殖，肝癌细胞对白藜芦醇也较为敏感[29]。Parekh 等[30]发现白藜芦醇通过促进细胞凋亡抑制人HepG2 肝癌细胞的生长。Liu 等[31]通过基础实验进一步证实白藜芦醇通过降低Akt 和FoxO3a 的磷酸化诱导HepG2 肝癌细胞凋亡。Liu 等[32]发现白藜芦醇联合顺铂可通过降低ASCT2 的表达减少谷氨酰胺的吸收，并提高顺铂的抗肿瘤活性。Dai 等[33]发现白藜芦醇通过MARCH1 诱导的PTEN/Akt 信号传导调节抑制肝细胞癌的恶性进展。这表明白藜芦醇可通过诱导癌细胞凋亡、抑制癌细胞生长、加强化疗药物活性等作用来抑制癌细胞进展。

3 总结与展望

白藜芦醇作为一种植物中提取的天然化合物可通过多种机制治疗肝脏疾病，白藜芦醇对改善脓毒症肝损伤、NAFLD、ALD、肝纤维化、肝癌等肝脏疾病的机制可能与氧化应激、自噬、细胞凋亡、纠正脂肪酸增加、降低三酰甘油水平、减轻胰岛素抵抗有关，其中涉及通路有NF–κB、SIRT1、AMPK、Nrf2、TGFβ1/Smad3/miR21、PTEN/Akt 等，具有较大的开发潜能。尽管白藜芦醇治疗肝脏疾病的研究取得突破，但多集中于信号传导路径方面，治疗适应证、禁忌证及生物利用度方面的研究较少。未来研究人员应积极探索白藜芦醇的生物利用度、适应证、禁忌证等相关问题，使白藜芦醇能更好地应用于临床患者的治疗。