基于“肺与大肠相表里”理论探讨从肺论治抑郁症

牛粟仪,亓英姿,戴 霞

(山东中医药大学,山东 济南 250355)

抑郁症是一种目前较为常见的心身疾病,其特点表现为长期且显著的意志消沉及认知功能障碍,抑郁症不仅会损害机体的精神情感、饮食、睡眠等正常的生理功能,甚至还会导致自残现象的出现,严重危害人类健康[1]。据Nature 特刊文章中的数据显示,全世界抑郁症的患病率约为3.1%,是造成失能寿命损失年的主要原因[2]。我国目前的抑郁症患者数量至少有9 500万,大致为全球平均水平的30%[3]。目前,现代医学对抑郁症的病因尚未理清,且临床上常用的抗抑郁药物例如5-羟色胺再吸收抑制、单胺氧化酶抑制剂等,虽有疗效,但其有效率低、起效慢、依从性差、复发率高、不良反应大等问题还普遍存在[4]。所以,运用中医理论和疗法治疗抑郁症可能是未来临床研究的重点。近年来,随着微生态学的发展,大量研究证明抑郁症的发生与肺-肠轴、肠道菌群的失调密不可分。追本溯源,现代医学的“肺-肠轴”理论与千年前中国传统医学提出的“肺与大肠相表里”理论有异曲同工之妙,我国的著名医学微生物学家魏曦曾言:“中医的四诊八纲是从整体出发, 探讨人体平衡和失调的转化机制……微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙。”[5]因此,本文试基于“肺与大肠相表里”理论,从中西医结合的角度来探讨肠道菌群与抑郁症之间的联系,以期能从中医方面论治抑郁症提供新思路。

1 中医学之“肺与大肠相表里”

“肺与大肠相表里”理论作为中医藏象理论中的重要内容,最早可追溯至《黄帝内经》的“肺合大肠”,至唐代医家孙思邈在评注《华佗神方》一书时,被首次明确提出[6]。金元四大家之一的刘完素曾言:“及夫脏为阴而主其里,在腑为阳而主其表,然一脏一腑,合主表里,而为阴阳者,非为夫妇阴阳配合之道,乃兄妹之义,皆同姓矣。”中医学认为,肺与大肠的相互关系主要体现为:经络上的互相络属,生理上的互相依存,病理上的互相影响,治疗上的互相为用。就经络而言,肺经与大肠经皆各自联络其表里脏腑:“肺手太阴之脉……下络大肠,还循胃口,上膈属肺。”“大肠手阳明之脉……络肺,下膈,属大肠。”《中西汇通医经精义》曰:“盖肺极高,大肠极下,其情势自足相临,手太阴肺经与手阳明大肠经又相表里,故相通也。”由此可见手太阴肺经与手阳明大肠经的经脉阴阳相接、表里相通是肺与大肠表里关系的内在属性之一[7]。就生理而言:肺气清肃下降,可以促进大肠的传导,有利于糟粕的排泄。大肠传导正常,糟粕顺利下行,亦有益于肺气的肃降。就病理而言,肺气壅塞,肃降失常,可致肠病。若大肠实热,传导不利,腑气受阻,可致肺病[8]。就治疗而言,中国古代医家对于肺与大肠之间病理传变和临证用药的论述不胜枚举,涉及包含咳嗽、气喘、失音、鼻衄、便秘、泄泻、痢疾、痔、脱肛、肠痹和腹胀等各种肺与大肠疾病的互传和互治[6]。隋唐时期的杨上善于《黄帝内经太素》中也提到“肺热之病,取肺大肠表里腧穴”,以此肺肠同治。

2 现代医学之“肺-肠轴”

从现代胚胎发育的观点来看,肺、气管、大肠本为同源,肺泡上皮、腺上皮和黏膜上皮都是从原肠的内胚层中分化而来,两者都具备的黏膜结构,不仅是菌群重要的生存地,同时也是黏膜免疫系统在保卫机体作用中的主要组成部分[9]。胥靖域等[10]通过实验发现,肺肠之间的部分菌群,无论在肺病或肠病的情况下,皆可表现出同步规律性变化。王宝凯等[11]通过针刺过敏性哮喘大鼠模型,观察肺肠组织表面蛋白A (surfactant protein-A,SP-A) mRNA表达后的结果表明,在肺经腧穴被针刺后的大肠组织中SP-A mRNA表达量,和大肠经腧穴被针刺后的肺组织的SP-A mRNA表达量,皆存在明显的提升,可知肺与大肠生物学关系的密切。针对大规模疫情下新型冠状病毒所致的肺炎,国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中也提出建议临床应用肠道微生态调节剂,以保持肠道的微生态平衡,防止继发性细菌感染[12]。肺部与肠道之间可通过免疫系统和微生物进行相互影响、双向调节的关系称为“肺-肠轴”[13]。其中,肠道菌群可被认为是肺-肠交流的桥梁,是联系枢纽。研究表明,中医学中“肺”的定位与西医学肺脏基本一致,而中医学的“大肠”则定位于现代医学的整个肠道,因此“肺与大肠相表里”即可认为是肺与肠道相表里[14]。

综上所述,中医学“肺与大肠相表里”与现代医学之“肺-肠轴”是相通的,可得出肺-肠(肠道菌群)这样的关系,同时,“肺-肠轴”理论可认为是“肺与大肠相表里”的中医理论的现代学阐释,亦是临床上从肺治肠、从肠治肺的重要理论依据。

3 “肺与大肠相表里”与抑郁症的相关性

3.1肺与抑郁症的相关性 抑郁症最主要临床表现出的情绪低落及抑郁悲观,在中医学中基本可属郁证范畴。中国古代医家治疗郁证大都从肝、心、脾、肾四脏论治,气机郁滞被认为是其主要病机,如《丹溪心法·六郁》所言:“气血冲和百病不生,一有怫郁,诸病生焉。故人身诸病,多生于郁……郁者,结聚而不得发越也,当升者不得升,当降者不得降,当变化者不得变化也;此为传化失常,六郁之病常见矣。”然《素问·阴阳应象大论》中说“在脏为肺……在志为忧”,抑郁症悲忧之类的低落情绪亦可从肺论治。《素问·玉机真脏论》曰“悲则肺气乘矣”;《素问·举痛论》曰:“悲则气消……悲则心系急,肺布叶举,而上焦不通,营卫不散,热气在中,故气消矣。”说明悲的产生和肺气乘有关, 产生后又反作用于肺,使上焦气机不畅,营卫不和,致气消。当然,不仅肺气乘致悲忧,肺气被所胜之气侮或被所不胜之气乘也常现悲忧欲哭状[15]。秦碧勇等[16]对184名患有抑郁症的老年患者进行了问卷调查,结果表明,约有73.37%的人在患有抑郁症的基础上还合并患有呼吸系统疾病。无独有偶,另有研究显示,抑郁症与呼吸系统疾病存在内在联系,慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者中,有50%甚至更多的人同时患有抑郁症[17]。肺对于如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等激素都有一定的抑制作用,患有支气管哮喘和COPD的患者接受治疗后,这些激素在血浆中的含量较治疗前不同程度地降低。美国生理学家亨利指出,忧郁、沮丧等负面的情绪会影响到大脑海马体部位,使垂体-肾上腺-皮质系统产生过量的激素,其中多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等激素已被证实与抑郁症的发病有明显关联性[18]。故而,无论从中医学的理论和临床方面还是现代医学的临床和实验方面,都表明抑郁症的发生和肺存在明显关联。

3.2肠道菌群与抑郁症相关性 肠道菌群与人体互利共生,它被视为人体又一“隐藏的器官”, 被誉为人体“第二基因组”。一个健康的成年人肠道中有大约1 014个细菌, 占自身细胞的大概10倍,在大肠尤其是结肠部位是微生物生存的最适宜场所,同时也是微生物系统中密度最集中的位置,活菌数量约达1012～1014[19]。正因如此,肠道菌群对于疾病的影响并非是单一的、直接的,而是多途径、多层次的整体效应。近年来,越来越多的研究证明,肠道微生物群可能通过神经内分泌、自主神经、免疫通路等多种途径参与抑郁症的发生和发展,或将成为未来治疗抑郁症的潜在手段[20]。抑郁症为全球性的精神疾病,其具体病因目前尚不明确,但科学研究显示:许多因素例如血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质分泌的减少、神经内分泌途径和激素(例如皮质醇)的改变、炎性细胞因子(例如IL-6)的增多等,都与抑郁症密切相关[20]。可以肯定的是,现代研究结果提示:抑郁症的治疗与预防应具备全局观念、注重多因素对疾病状态的影响。试验结果显示[21],将正常人和抑郁症患者的粪便菌群分别移植到无菌小鼠中后,植入了抑郁患者粪便菌群的小鼠显著表现出类抑郁样症状,明显异于植入了正常人粪便菌群的小鼠,另外,这些小鼠还有着与它们各自供体之间相类似的差异,提示某些菌群可以通过调控代谢变化而引发抑郁。此外,研究人员还对抑郁症患者粪便菌群的丰富程度及多样性进行了临床调查,结果发现,抑郁组的 Shannon指数显著高于对照组,表明抑郁症患者肠道菌群多样性较对照组丰富;抑郁组的毛螺菌属、布劳特菌属、副杆菌属、巨单胞菌属丰度显著高于对照组,抑郁组的拟杆菌属、栖粪杆菌属、普氏菌属、另枝菌属、考拉杆菌属丰度显著低于对照组;通过对其进行深入研究后发现,毛螺菌属的丰度与SDS评分呈正相关;拟杆菌属和栖粪杆菌属的丰度与SDS评分呈负相关[22]。由此可见,因肠道菌群对机体的调节和对疾病的影响是多层次、多途径的,抑郁症的发生也是多种因素相互作用的结果,所以,在临床治疗抑郁症时,肠道菌群对于抑郁症的改善作用不可忽视。

3.3肺-肠轴与肠道菌群的相关性 有研究表明, 益生菌可以依靠“肺-肠轴”来实现通过免疫调节治疗哮喘的作用,即消化道和呼吸道的菌群可以通过两者共同的免疫系统进行相互影响[23]。薛佳茜[24]通过建立慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)模型小鼠,并观察由清源化痰颗粒干预后的肠道菌群移植于AECOPD小鼠的肺组织炎症反应后,发现干预后的菌群可以显著减轻AECOPD小鼠肺组织炎症反应,并调控HMGB1-RAGE途径和凋亡蛋白C-casp3的表达,这既证明了“从肠治肺”,“肺肠同调”的治疗原则,也体现出菌群在肺与肠之间的中介作用。《素问·至真要大论》云“腑中雷鸣,气上冲胸,喘而不能久立,邪在大肠也”,《素问·咳论》云“肺咳不已,则大肠受之,大肠咳状,咳而遗矢”,大肠之为病,引起气机升降失调,气逆冲胸,使肺气宣肃作用受阻,则导致出现肺部症状,而肺合五志为忧,所以患有肠腑疾病者多伴随情绪上的愁闷忧虑[25]。愈来愈多的研究证实胃肠道中的微生物在中枢神经系统双向应答的过程中发挥着重要作用,尤其与中枢神经的功能发育、疾病发生等方面密切相关[26]。

以上所述皆可说明抑郁症的发生与肺和大肠关联颇深,基于“肺-肠轴”与“肺与大肠相表里”理论,可知肺病可影响肠,亦可影响肠道菌群,肠道菌群又与抑郁症的发生甚为密切,便不难得出肺病-肠病-抑郁症这样的关系。虽然现代医学对肺与抑郁症之间的关联机制尚未完全阐明,但肠道菌群与抑郁症之间的密切关联可成为以“肺与大肠相表里”及“肺-肠轴”原理来论治抑郁症的物质基础,且进一步说明了“肺与大肠相表里”理论与抑郁症之间的关联性,也为中医从肺论治抑郁症补充了现代生物学解释。

4 小 结

近年来, 利用中医药来调节肠道菌群的方法越来越受到关注,无论是理论方面,还是动物实验和临床方面,中医药对于维持肠道微生态的平衡,调节肠道菌群的成效都已被证实。抑郁症经西医化学药物治疗虽有一定疗效,但抗抑郁药物需长期服用,存在明显不良反应[27]。中药可以借助调节肠道微生态来改变菌群代谢产物含量,或在菌群的代谢作用下转化成新的中药化合物,这些物质会经血液循环发挥抗抑郁作用[28]。研究表明,部分抗抑郁传统方药被证实可以在增加单胺类递质功能、调节HPA轴、对抗神经炎症及神经兴奋毒性反应等方面发挥多靶点抗抑郁作用,具有整体调节、多靶点、多途径、多机制协同作用的特点[4]。深入方药的现代药理机制研究,或对研究抑郁症的发病机制多有裨益。古代中医医家治疗抑郁症大都责之肝心脾肾,鲜有从肺论治,本文旨在从肠道微生态与抑郁症之间的密切联系入手,阐明从肺论治抑郁症的可行性,以期对抑郁症的治疗提供新的认识。此外,“肺与大肠相表里”理论与现代医学“肺-肠轴”的相通提示中医学对脏腑关系具有正确的前瞻性,日后“肺与大肠相表里”理论的现代生物学机制的探索,将进一步诠释“肺与大肠相表里”理论的科学内涵,促进中医药理念逐步国际化,使中医脏腑理论在未来获得更好的发展。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。