基于“肾藏志”理论对补肾法调控儿童注意缺陷多动障碍下丘脑-垂体-肾上腺轴的探究

胡 珏,李芳芳,陈丹飞,陈 诺,叶淳璐,俞珂频,宣晓波,陈 健

(1.浙江中医药大学第一临床医学院,浙江 杭州 310053;2.浙江中医药大学附属第一医院,浙江 杭州 310003)

注意缺陷多动障碍(Attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是一种神经发育障碍性疾病,常见于学龄期儿童,主要表现为持续注意力涣散、多动和冲动行为[1]。在我国学龄儿童青少年中最常见的精神障碍之一是ADHD[2],其中至少75%的患儿可患有其他精神障碍,例如对立违抗、抑郁障碍、抽动障碍等。与其他儿童相比,ADHD患儿存在多个场合的社交、学业、细腻行为等方面的功能损害。据调查,超过半数该病患儿症状可延续到成年,自杀风险、违法犯罪等问题也更突出,给家庭社会带来巨大的负担[3]。目前药物治疗改善症状较为单一,且易出现失眠、厌食等不良反应[4],非药物治疗往往长期依从性较差[5]。中药治疗儿童ADHD疗效明确,有着不良反应少、停药后不易复发、整体调护与个体化治疗等优势[6-7],近年来也越来越受到重视。

目前ADHD的致病因素尚不明确,发病机制复杂,涉及多重风险因素[8]。近年来越来越多的研究发现下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴为代表的神经内分泌网络系统功能与ADHD的发生发展密切相关[9]。而中医药在其防治中具有独特优势[6],但中医理论较为晦涩、作用机制不明确,本文试图从ADHD患儿HPA轴紊乱与中医理论“肾藏志”相联系,结合各家经验以期为系统探索ADHD中医理论补充现代医学内涵。

1 下丘脑-垂体-肾上腺轴与ADHD关系密切

研究表明[10-11],ADHD 样症状与生命早期应激具有较大的相关性,涉及HPA 轴的下丘脑-海马区神经的生长发育及分化。正常情况下,应激后该轴通过负反馈双重机制达到动态平衡,保持血液中HPA轴终端产物糖皮质激素(Glucocorticoids,GC)皮质醇的相对稳定。但近来越来越多的研究发现ADHD患儿HPA轴存在功能紊乱和低反应性的问题,表现为皮质醇水平昼夜变化为凌晨较高而早晨更低[12],血清、唾液及头发中的皮质醇浓度也较一般同龄同性别儿童明显低下[13-14],且与症状呈负相关,在智力测试、视听觉注意力测试、分心和冲动综合评分中亦表现明显[15-16]。因而皮质醇水平也被较多研究者探讨生物标志物预测ADHD的发生与发展[13-14]。ADHD患儿HPA轴反应低下的机制可能为:孕期应激或出生后应激事件、父母不良行为等刺激HPA轴释放过多的GC[11],糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptors,GR)在各脑区尤以海马CA1区和齿状回最多[17],过多的GC与GR结合直接损伤了海马区介导的负反馈调节机制,长期恶性循环使得GC减少,HPA轴功能调定点重新设置,表现为HPA轴反应低下。出生后至青春期为HPA轴功能调定的敏感期,即或挪除这些编程因素,也可长期维持异常功能状态[18]。海马区在神经心理发育、学习记忆、行为执行等内分泌及自主神经活动的调控方面均起重要作用,当行为抑制功能缺损为核心的执行功能受损后,极易出现如自控能力差,多动难静,注意力低下等表现[19]。故ADHD患儿HPA轴的功能异常与核心症状多动、冲动、注意缺陷具有较强相关性,其作用可能在高位调节中枢下丘脑-海马区。故在疾病发生发展中皮质醇水平可作为临床诊治的评价与参考,因ADHD患儿往往在临床诊断前即有HPA轴紊乱[13-14],故对近来提出的ADHD未病先防、欲病救萌的“潜病态”[20]也具有一定的指导意义。

2 中医学对ADHD 患儿HPA轴的神经心理学内涵

古代医籍中未见专门ADHD的记录,根据其多动冲动、注意涣散、成绩下降,多归入“脏躁”“躁动”“失聪”等范畴,其主要病机[21]为肾精亏虚为本,阴失内守,阳躁于外,加之后天失于濡养,脏腑功能不全,忧思惊恐过度等。“肾藏志”有着丰富的神经心理学内涵[22],该藏象内涵HPA轴,当肾失所藏,肾志不足,可出现一系列的神经精神上的疾病,ADHD就是其中之一。

2.1 “肾-髓-脑-志”相关,肾精亏虚为本 清代陈飞霞在《幼幼集成》云 “小儿发,因气血未充,神气未实,亦有因妊娠时七情惊惕所致。”小儿脏腑娇嫩,ADHD患儿多为妊娠及护养不当,七情惊惕,恐则伤肾,后天失养,故肾常虚。《黄帝内经·素问》记载:“肾主骨髓……诸髓者,皆属于脑”,《医经精义·上卷》言:“盖髓者,肾精所生,精足则髓足……所以能作强而才力过人也”,而脑为髓海,元神之府,肾精、肾气推动神经系统发育和调控大脑功能,《医学衷中参西录》亦云:“脑为髓海,实由肾中真阴真阳之气,酝酿化合而成,缘督脉上升而贯注于脑”。肾亦主藏志,即肾志具有坚强精神意志的作用,故肾精不足为本,肾失所藏,髓海不足则神无所附,脑失所养,肾志不足,“肾-髓-脑-志”通路受阻,故ADHD患儿常常表现为意志不坚,记忆力欠佳,冲动对立,多动难静等失常行为。李亚平等[23]对170例ADHD患儿进行中医证候特征研究,也同样发现“肾精脑髓亏虚”是最常见的证候。加之小儿脏腑娇嫩,肾藏虚,阳常有余而阴常不足,故易见阴虚火旺之侯:水不涵木,则肝阳上亢,肾水不济,心火乘金,木失金约,亦见肝阳自旺,脾气急躁,冲动任性;肾水不足,心火妄动,下灼肾阴,上扰心神,常见夜眠不安,心神不宁;先天不足,后天失养,脾虚静谧不足而见神思不定、言语冒失。故肾精不足,阴阳失衡,累及五脏,神不宁、魂不安、意不固、志不坚,多表现为多动、冲动、注意力不集中等表现。

2.2 “肾藏志”理论在ADHD中的内涵 从中医“生、长、化、收、藏”的自然观来看,注意力集中是人精神思维活动保持的能力,即精神汇集的状态,类似于“藏”的功能。根据中医“五脏藏五神”理论,《素问·宣明五气论》言:“肾藏志”,肾禀封藏之性,能排除外界干扰,聚拢精神意志,使注意力集中,进而加强自控力、记忆力、理解力,正如王冰所说:“肾藏志,专意而不移者”,张志聪言:“肾藏志,志立则强于作用,能作用于内,则技巧施于外矣”,即肾志具有强化精神意志的作用,故肾志的强弱影响专注的时间和深度,即肾志强者,专注的时间长、程度深,安静少动;反之,肾志弱者,专注的能力下降,表现为注意集中的时间短、程度浅,多动难静[22]。《证治准绳》明确指出:“志是静而不移”。《医经经意·下卷》亦认为:“肾藏志,志定则足以御肾精,御心神,使不得妄动;志定则足以收肝魂,收肺魄,使不得妄越”,ADHD患儿肾精亏虚,肾志不足,志弱不藏故丢三落四、注意力不能集中;志失其养则神思涣散、记忆力差;志浮于外则多动冲动、意志亢逆。

2.3 “肾”藏象涵盖HPA轴功能 现代研究发现,中医学中“肾”的功能与HPA轴联系十分密切。张红英等[24]曾提出下丘脑即是命门的学说,HPA轴对人体的调控与肾对人体的整体调节作用极度相似(阴平阳秘),肾上腺皮质激素的生理功能相当于中医肾气或肾阳的功能[25]。沈自尹院士创立“肾脑相济”的“肾本质”学说[26],肾与脑升降互济,神识相通,即肾上腺皮质功能低下符合中医的肾气不足证或肾阳亏虚证,明确肾阳虚证定位于下丘脑,补肾药能特异性的作用于下丘脑及神经内分泌网络系统对HPA轴抑制起保护作用。如桂附地黄丸、龟鹿补肾丸、右归饮、金匮肾气方等均能兴奋HPA轴肾上腺皮质功能而达到补肾的效果[25,27]。《素问·上古天真论篇》中论述“男不过尽八八,女不过尽七七”,这体现了肾精在人一生中的充盈虚损,可见在生长的一定阶段可能存在生理性肾虚,这也正符合有相当一大部分ADHD患儿症状可随年龄增加而逐渐减轻以致消失的现象。另外肾藏象应恐,人群研究中也发现孕期应激、父母不良行为均可影响HPA 轴水平,呈正相关的增加 ADHD 等多种神经精神疾病的患病风险[11]。综合上述表明,HPA轴肾脑与命门相联络,补肾药物可能直接作用于下丘脑-海马轴调节HPA轴紊乱,这一理论也为补肾药通过调节HPA轴低反应性而调节阴阳平衡、改善儿童ADHD症状提供了理论基础。

3 “肾藏志”内涵下的补肾法在ADHD中的应用

马融等[28]结合肾-精-髓-脑间的密切相关性,运用补益脑髓法研制出“益智宁神颗粒”,在稳定ADHD患儿情绪,提高学习效率上疗效确切(总有效率90.92%),认为肾精亏虚、骨髓发育迟缓、阴阳失调是儿童ADHD的发病机制[28],这与现代研究皮层区域成熟滞后参与ADHD发病机制的理论一相契合[29]。王素梅教授则以温潜肾阳为大法之一,令“引火归元,相火以位”[30],强调附子、肉桂在ADHD等小儿神志病中的使用,其有效成分乌头碱和桂皮醛均可增强肾上腺皮质功能达到镇静的作用[31]。熟地黄为益精填髓的要药,现代研究发现熟地黄有益智健脑的作用,其作用机制主要涉及恢复HPA轴功能[32];《小儿药证直诀》的六味地黄汤为滋补肾阴的代表方剂,研究发现其对小鼠HPA轴具有显著的调节作用[33]。《景岳全书》言“熟地黄阴虚而神散者,非熟地之守,不足以聚之;阴虚而躁动者,非熟地之静,不足以镇之;阴虚而刚妄者,非熟地之甘,不足以缓之”,这恰恰与ADHD患儿多动难静、神思涣散、脾气急躁吻合。另外,过去研究也同样发现补肾中药如静宁颗粒[34]可明显提高ADHD大鼠血清皮质酮、促肾上腺皮质激素含量,改善ADHD大鼠HPA轴的低反应性。

我们通过多年的临床发现[35],采用补肾法可有效改善ADHD患儿核心症状,故宣氏儿科宣桂琪教授[36]强调本病须审因论治,关键病机为肾气不足、脑失所养,以“孔圣枕中丹、肾气丸”为意,提出三阶梯补肾法补肾,视脏腑之虚实、标本之盛衰在益精填髓中潜以温肾助阳,循序渐进,取得了较为满意的治疗效果:第一阶段因热、火证较为多见,药用龟板、磁石、龙齿等平肝潜阳、镇静安神,龟板、知母、地骨皮等药滋阴降火、清肾虚热,水火相济,阴阳平调。第二阶段内火、痰热渐去,因其髓室精亏,用黄精、生熟地、山萸肉、桑葚等药填精益髓、滋补肝肾,可待后期舌不红甚,苔薄,脉不数去知母、生熟地等壮水之剂,予菟丝子、枸杞等补益肾气。第三阶段往往内火已平,此时舌质多见淡红,苔薄,脉转平,可在补肾阴、肾气基础上小予巴戟天、补骨脂、肉苁蓉等拨其脾肾之阳,此三味性温而不燥热,味辛而不剽悍,久病多瘀亦兼能温煦脉络。因“阳主神也”,小儿脏器清灵,取少火生气之意,补其中而升其阳,敛其阴而化其神,阴中求阳,静中有动,往往可增其效。综合上述,基于“肾藏志”理论指导下的补肾法对ADHD患儿的治疗起到了很好的效果,其作用机制之一可能涉及调节HPA轴。

4 小 结

中医的肾系统包括中医藏象学说的肾功能和解剖学的肾位置,中医肾藏涵盖了HPA轴功能。“肾藏志”理论指导下应用补肾法可调整ADHD患儿HPA轴紊乱,减轻疾病严重程度,减少注意缺陷、多动冲动核心症状,改善患儿体质。ADHD患儿本质为肾精不足,脑失所养,涉及“肾-髓-脑-志”关键通路。准确及时和得当的将补肾法应用于临床,可提高疗效,缩短病程。我们通过文献研究发现补肾之法极可能直接作用的靶点在下丘脑、海马,进而影响神经系统的分泌。然而如何基于“肾藏志”理论,整合神经影像学、分子生物学等多项技术,更全面揭示补肾法干预ADHD儿童 HPA轴调控下的神经可塑性机制,有待将来进一步探索。