新型降糖药物贝格列净的临床研究进展

杨燕 王珍 王德峰

1河北工程大学临床医学院（河北邯郸 056000）；2河北工程大学附属医院内分泌科（河北邯郸 056000）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种常见的慢性代谢性疾病，T2DM 特征为外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损，预计到2045 年将影响高达7.83亿人［1］。虽然有多种非药物和药物治疗方法用于治疗T2DM，但中国仅有49.2%的T2DM患者达到糖化血红蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）＜ 7.0%的控制目标［2］，T2DM 患者长期血糖控制未达标会导致糖尿病并发症的风险增加［3］，包括微血管事件、肾功能衰竭、中风和肢体截肢，影响患者的生活质量，因此开发新药物刻不容缓。

钠-葡萄糖共转运体2（Sodium-glucose transporter 2 inhibitor， SGLT2）抑制剂是一类新型的口服降糖药物，常用于T2DM 的治疗。这类药物作用于肾脏，在肾近曲小管中阻断钠-葡萄糖共转运体2的功能，使其无法将葡萄糖从尿液中重吸收回体内［4］。通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，SGLT2抑制剂能够增加尿液中的葡萄糖排泄量，从而降低血糖水平［4］。这类药物可降低HbA1c水平，减轻体质量和血压，其中一些成员还显示对心血管和肾脏疾病有改善作用［5-6］。贝格列净（Bexagliflozin）是一种具有高效性和高选择性的SGLT2 抑制剂，对SGLT2 转运蛋白具有较高的选择性。2023 年01 月20 日FDA 批准贝格列净上市，作为饮食和运动外的辅助疗法，以改善T2D 成人的血糖水平［7］。多项临床研究已验证贝格列净用于T2DM 的有效性和安全性，同时在肥胖症、心血管风险相关疾病、糖尿病肾病等疾病治疗方面也具有潜在的应用价值。本文主要对贝格列净的作用机制、临床研究、有效性和安全性进行综述，以期为后期临床使用提供指导。

1 药物基本信息及药代动力学特点

1.1 基本信息贝格列净是一种强效的SGLT-2抑制剂，对SGLT2 转运蛋白具有高效力和高选择性［8］。贝格列净的分子式为C24H29ClO7，分子量为464.9。其用于治疗2 型糖尿病和原发性高血压。在健康人和T2DM 患者中，单次和多次使用贝格列净都能剂量依赖性地增加尿液中的葡萄糖排泄量，同时也增加尿液的排泄量。20 mg 的剂量可以达到近乎最大的葡萄糖排泄量，而且多次使用后尿液中的葡萄糖排泄量仍然保持增加［9］。贝格列净禁忌包括透析患者、1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者（可能增加发生糖尿病酮症酸中毒的风险）和估计肾小球滤过率（eGFR）＜ 30 mL/（min·1.73 m2）的患者中使用［7］。

1.2 药代动力学特点贝格列净在健康人和T2DM患者的药代动力学相似。虽然食物对其影响较小，但如果在饭后给予贝格列净，最大血浆浓度（Cmax）可能会延迟出现。在单剂量3 ～ 90 mg（推荐剂量的0.15 ～ 4.5 倍）范围内，贝格列净的血浆Cmax 和浓度-时间曲线下面积（AUC）呈剂量成比例增加。口服给药后，Cmax 在用药后2 ～ 4 h 达到。多剂量使用后，贝格列净在血浆中累积约20%，大约93%与血浆蛋白结合，无论肾功能还是肝功能损害，都不会明显改变蛋白结合情况。

贝格列净在体内主要经由UGT1A9（葡萄糖醛酸化途径的酶）代谢，次要经由细胞色素P450（cytochrome P450 enzyme system， CYP450）3A 代谢，形成其主要代谢物3'-O-葡萄糖醛酸酯；贝格列净的主要和次要代谢物不会具有临床上相关的药理效应［10］。在给健康个体口服50 mg贝格列净后，药物的51.1%通过粪便排出（主要为原始药物），40.5%通过尿液排出（主要为主要代谢物）［10］。贝格列净的消除半衰期约为12 h。根据人群药代动力学分析，年龄、性别、种族和体质量对贝格列净的药代动力学没有临床相关影响。中度肝损害（Child-Pugh B 级）患者贝格列净Cmax 和AUC 值的升高不认为没有临床意义；目前无严重肝损害（Child-Pugh C 级）患者的临床数据。与T2DM 患者并且具有正常肾功能的患者相比，患有轻度［eGFR 60 ～ 89 mL/（min·1.73 m2）］、中度［eGFR 30～ 59 mL/（min·1.73 m2）］和重度［eGFR ＜ 30 mL/（min·1.73 m2）］肾功能损害的T2D 患者在贝格列净的治疗下的血糖降低药效动力学反应（通过24 h尿液中葡萄糖排泄量测量）有所下降（分别下降了17%，60%和83%）。血液透析对贝格列净暴露的效果尚不清楚。

体外实验数据表明，贝格列净不能抑制或诱导多种CYP 酶，包括1A2、2C19 和3A4，也不能抑制多种药物转运体［11］。然而，它是p-糖蛋白的底物。在体内，当药物与艾塞那肽、格列美脲、二甲双胍、西格列汀或维拉帕米联合给药时，贝格列净的暴露水平与临床治疗效果之间没有明显的关联。此外，贝格列净对地高辛、格列美脲、二甲双胍和西格列汀的药代动力学的影响均无临床意义［11］。

2 作用机制

在T2DM 患者中，肾葡萄糖重吸收和糖异生增加，同时SGLT-2 蛋白的表达水平也上调，该蛋白负责约90%的肾近端肾小管对葡萄糖的重吸收［12］。抑制SGLT-2 可以减少肾小管对葡萄糖的重吸收，降低肾葡萄糖阈值，从而增加尿液中葡萄糖的排泄。因此，SGLT-2 抑制剂被广泛用于T2DM 的治疗［12］。SGLT-2抑制剂不仅可以降低血糖水平，还与体重减轻和降压益处相关［13］。相较于胰岛素和磺酰脲类药物，SGLT-2 抑制剂具有更低的低血糖风险［14］。此外，SGLT-2 抑制剂的作用机制独立于β 细胞功能和胰岛素分泌，因此对长期患有T2DM的患者有益。总结来说，SGLT-2 抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，提高尿液中葡萄糖的排泄，从而在降血糖的同时，带来体质量减轻和降压等额外益处［12-13］。

3 临床疗效

3.1 单一疗法在一项为期96 周、随机、安慰剂对照、多国的研究中［15］，评估了贝格列净作为T2DM 单一疗法的安全性和有效性，结果显示，相较于安慰剂组，使用贝格列净治疗的患者HbA1c持续下降，达到了有临床意义的改善，此外贝格列净组患者在体质量、舒张压和收缩压方面均有显著下降。并且贝格列净组的严重不良事件发生率较低，仅为2.8%，而安慰剂组为8.5%。另外，贝格列净治疗组尿路感染的发生率也较低，为14.5%，相对于安慰剂组的20.6%。因此，贝格列净作为T2DM的单一疗法不仅改善了血糖控制，还显著降低了体质量和血压，同时严重不良事件和尿路感染发生率也较低。

一项为期12 周的随机对照试验评估不同剂量（5、10、20 mg）贝格列净作为单药治疗T2DM患者的安全性和疗效［9］。研究对象包括没有用药经验的患者以及之前使用口服降血糖药物并进行6 周停药的患者，HbA1c值在7.0% ～ 8.5%之间。研究结果显示，从基线到第12 周不同剂量的贝格列净5、10 mg 和20 mg 组HbA1c百分比显著降低，分别对应为-0.55%（95%CI：-0.76%，-0.34%，P＜ 0.000 1）、-0.68%（95%CI：-0.89%，-0.47%，P＜ 0.000 1）和-0.80%（95%CI：-1.01%，-0.59%，P＜ 0.000 1）。各治疗组的不良事件发生率（42.3%）与安慰剂的参与者的发生率（40.3%）相似。总体而言，贝格列净作为单药治疗T2DM 患者是安全有效的，使用不同剂量的贝格列净治疗可以显著改善血糖控制，降低HbA1c百分比，并且剂量越高，疗效越显著。

3.2 联合治疗一项96 周的随机、双盲、多中心的研究（NCT02769481）［16］，该研究涉及血糖控制欠佳的T2DM 患者，且他们目前只接受二甲双胍单一治疗（每天剂量≥ 1 500 mg）。贝格列净加二甲双胍组（n= 213）与格列美脲加二甲双胍组（n=213）在基线时的HbA1c和空腹血糖水平相似，分别为8.0%和9.6 mmol/L。研究结果显示，在基线到第60 周的研究中，贝格列净与格列美脲在HbA1c百分比上的组间差异被确定为-0.55 mmol/mol（95%CI：-2.30，1.20］；-0.05%（-0.21，0.11）］，事先设定的值为3.83 mmol/mol ［0.35%］，并且贝格列净组（35%）和格列美脲组（33%）的患者达到了HbA1c＜ 7%的目标，在第96 周时，两组间的差异为2.30 mmol/mol（95%CI：-4.37，-0.22）；［0.21%（-0.40，-0.02）］，贝格列净优于格列美脲；基线到第60 周贝格列净与格列美脲的体质量差异为-4.31 kg（95%CI：-5.10，-3.52；P＜ 0.000 1）、收缩压差异为-6.53 mm Hg（95%CI：-10.56，-2.51；P= 0.000 8）、贝格列净组的空腹血糖差异为0.39 mmol/L（95%CI：0.76，0.02；P= 0.020 2）以及两组eGFR 的均值差异为6.05 mL/min·1.73 m2）（95%CI：3.24，8.87；P＜0.000 1）。综上所述，贝格列净的治疗效果不劣于格列美脲。并且贝格列净在降低体质量和收缩压方面更为有效，且低血糖事件发生率较低，重要的是贝格列净还对eGFR 产生有利影响。

一项评估贝格列净作为二甲双胍辅助治疗T2DM 的安全性和有效性的研究［17］。研究者发现贝格列净组的HbA1c平均变化为-1.09%，而安慰剂组为-0.56%，两组之间的差异为-0.53%，差异具有临床意义（P＜ 0.000 1）。此外，贝格列净组在收缩压（SBP）、空腹血糖（FPG）和体质量方面也表现出显著的改善。与安慰剂组相比，贝格列净组的SBP 降低了7.07 mmHg，FPG 降低了1.35 mmol/L，体质量减轻了2.51 kg（P＜ 0.000 1）。贝格列净组的不良事件发生率为42.4%，略低于安慰剂组的47.2%，严重不良事件发生率也较低。综合研究结果，贝格列净作为二甲双胍的辅助治疗在改善糖尿病患者的血糖控制、eGFR 和SBP 方面表现出临床上显著的效果。

一项比较贝格列净和西格列汀作为二甲双胍辅助治疗T2DM 患者的相对安全性和有效性研究［18］。研究结果显示，从基线到第24 周，贝格列净组的HbA1c平均变化为-0.74，而西格列汀组为-0.82，证明了贝格列净的非劣效性。此外，贝格列净组在FPG 和体质量方面的改善优于西格列汀组。从基线到第24 周，贝格列净组的FPG 变化为-1.82 mmol/L，体质量变化为-3.35 kg，而西格列汀组的FPG 变化为-1.45 mmol/L，体质量变化为-0.81 kg。然而，在SBP 方面，两组之间的差异并不显著。在安全性方面，贝格列净组和西格列汀组的不良事件发生率相似，分别为47.1%和56.0%。严重不良事件的发生率在贝格列净组为3.7%，在西格列汀组为2.1%。总的来说，这项研究表明贝格列净与西格列汀在治疗T2DM 患者方面具有相似的安全性，并且贝格列净在FPG 和体质量方面具有优势。

3.3 针对糖尿病并发症一项为期24 周的多中心Ⅲ期研究（NCT02836873）［8］，研究对象为T2DM合并慢性肾脏病（CKD）患者。研究结果显示，在第24 周，接受贝格列汀治疗的患者（共157 例）和接受安慰剂治疗的患者（共155 例）的HbA1c从基线的平均变化分别为-0.61%和-0.24%，这意味着与安慰剂相比，贝格列汀治疗组的HbA1c的平均变化差异显著（P＜ 0.001）。并且在CKD 3a 阶段［eGFR为45至＜ 60 mL/（min·1.73 m2）］和CKD 3b阶段［eGFR为30至＜ 45 mL/（min·1.73 m2）］的患者中，HBA1c 水平分别下降了0.31%和0.43%。贝格列净组的患者还显示出体质量减轻、收缩压下降、FPG 水平降低和白蛋白尿水平减少。但贝格列净组在泌尿系感染和生殖道真菌感染的发生率略高。总而言之，贝格列净在T2DM 合并CKD 患者中降低HBA1c水平的效果令人鼓舞，不仅如此贝格列净还具有降低体质量、SBP 和蛋白尿的附加益处。

一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心第三期研究（BEST，注册编号NCT02558296）［19］。BEST 研究中的患者被分为3 组进行登记（62.6%为已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者，14.5%为心力衰竭患者，22.9%为年龄≥ 55岁且具有≥ 2个心血管危险因素的患者），在BEST 研究中，除了正在接受SGLT-2 抑制剂治疗外，对背景抗高血糖药物的使用没有限制（正在接受≥1 种抗高血糖药物治疗），平均HbA1c为8.3%，平均eGFR 为78 mL/（min·1.73 m2）［80%的患者eGFR ＞ 60 mL/（min·1.73 m2）］。24周时，贝格列净组（n= 1 133）的HbA1c水平显著降低，降幅明显大于安慰剂组（n= 567）（P＜ 0.000 1）；同时贝格列净组有29%的患者HbA1c＜7%，而安慰剂组为17%，贝格列净组和安慰剂组的空腹血糖水平从基线分别下降了23 mg/dL 和4 mg/dL。综上所述，在BEST 研究期间，贝格列净对HbA1c水平的降低具有显著效果，超过了安慰剂组。此外，贝格列净组中有更多的患者达到了HbA1c＜ 7%的目标，同时贝格列净也有效地降低了FPG 水平。

3.4 Meta 分析一项荟萃分析评估了［20］贝格列净在降低T2DM 患者HbA1c水平方面的疗效以及副作用的发生率。结果表明，共纳入了6 项研究和3 111 例患者，其中1 951 例接受了贝格列净治疗。与安慰剂相比，贝格列净治疗可显著降低患者的HbA1c水平、FPG 水平、FPG、舒张压和体质量。此外，接受贝格列净治疗的患者达到HbA1c水平低于7%的比例更高。在不良反应方面，包括低血糖、生殖器霉菌感染、尿路感染、腹泻、头痛、恶心、多尿、糖尿病酮症酸中毒或全因死亡率，贝格列净治疗组和安慰剂组之间没有明显差异。综合分析结果表明，与安慰剂相比，贝格列净可以改善T2DM 患者的临床和实验室指标，且不良反应发生率相似。因此，这些研究结果支持贝格列净作为治疗T2DM 的有效药物。

3.5 贝格列净与其他已上市SGLT-2i 药物前已上市SGLT-2i 最常用的药物是达格列净、卡格列净和恩格列净。与贝格列净相同的是卡格列净、达格列净和恩格列净都属于SGLT-2 抑制剂，在临床试验中的结果都显示可以降低患者的HbA1c水平，改善T2DM 的血糖控制，无论是作为单药疗法（用于未能通过饮食和运动达到充分控制的患者）还是与二甲双胍或磺脲类药物联合使用［21］。常见不良反应包括口渴、尿路感染和真菌性生殖器感染［21］。

不同点是经过长期对照试验发现，卡格列净能够降低T2DM 患者患有心血管疾病的重大不良心血管事件（如心肌梗死、中风和死亡）的风险［22］。此外，卡格列净可降低糖尿病肾病患者发展为终末期肾脏疾病和心力衰竭住院的风险［23-24］，推荐剂量100 ～ 300 mg，每天1 次。其次达格列净也可以降低T2DM 患者发生重大心血管事件（心肌梗死、中风和死亡）的风险［25］，减缓肾脏疾病的进展并预防终末期肾衰竭的发生［26］，并且还能减少心力衰竭患者的住院和死亡风险［27］，推荐剂量是5 ～10 mg，每天1 次。最后恩格列净可以降低T2DM患者伴有心血管疾病的心血管死亡风险［28］，推荐初始剂量是10 mg，每天1 次，可以增加到每天25 mg。贝格列净初步证实对T2DM 合并心血管疾病或慢性肾脏病患者具有临床获益，推荐剂量是20 mg，每天1 次。

4 总结与展望

尽管老一代降糖药物在达到血糖目标方面具有潜力，但就临床重要的心血管和肾脏结果而言，大多数药物类别均是中性的。此外，某些类别的药物常常伴随有问题性的不良反应，包括磺酰脲类药物引起的体质量增加和低血糖，以及噻唑烷二酮类药物引起的体质量增加和液体潴留。这可能在心血管疾病和慢性肾脏病常共同存在的患者群体中引发额外的临床挑战。对于能够在糖降效果之外，对重要的临床终点有益调节作用的降糖药物类别的探索，导致了SGLT2 抑制剂的发现和成功的临床测试。

贝格列净作为一种新型降糖药物显示了良好的降糖及减重作用，且初步证实对T2DM 合并心血管疾病或慢性肾脏病患者具有临床获益，进一步弥补了现有降糖药的不足，满足了更多T2DM患者的需求，在降糖、减重、心血管风险相关反应等领域临床应用前景广阔。贝格列净暂未在我国上市，同时在国外临床应用时间短，今后应加强其安全性、有效性、经济性、药物相互作用、特殊人群用药等研究。当前贝格列净仍有许多临床问题未得到解决，如其长期的疗效和安全性仍需进一步探索，包括更长的随访数据和关于心血管效应的信息；GLP-1 受体激动剂有额外的临床获益，贝格列净是否也有这些额外获益也值得研究。这些问题有待来自临床随机对照试验和真实世界研究的证据进行阐释，从而为其临床合理应用提供强有力的支持。

【Author contributions】YANG Yan collected the literature and wrote the article.WANG Defeng and WANG Zhen formulated the article ideas and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.