2型糖尿病肾病患者中医证型系统聚类分析及与疾病分期的关系

田永明 武士锋 赵晰

天津中医药大学第一附属医院、国家中医针灸临床医学研究中心（天津 300381）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy， DN）是导致终末期肾病（end stagerenal disease， ESRD）的最主要原因，也是导致慢性肾衰竭的重要原因之一［1］。临床上以尿蛋白异常升高，进而出现肾功能进行性下降为主要表现。国外研究［2］发现，DN 已经成为ESRD 的首因，占透析和肾移植患者的40%。尤其在中国，流行病学调查显示［3］，约15% ～ 20%的2 型糖尿病患者可发生DN。中医学中DN 并不存在病名，而是归属于消渴病、虚劳等［4］。辨证论治是中医最基本的原则，证候研究是中医基础理论研究中一个至关重要的科学问题［5］。随着中医和中西医结合科研工作的深化，中医药已经在防治DN 中展现特有的优势。中医治疗疾病的基础是辨证论治，而疗效是以临床“证候”识别准确为依据的，所以证候规范化是完善中医临床疗效评价的保证［6］。近年来，有关我国2 型糖尿病肾病（type 2 diabetic nephropathy，T2DN）的临床流行病学资料尚不多见，基于此，本研究以170 例T2DN患者为研究对象，探讨T2DN 患者中医证型系统聚类分析以及与疾病分期之间的关系，为中医药治疗T2DN 提供一定的临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2020 年3 月至2022 年10 月于我院住院确诊的170 例T2DN 患者，其中男95 例，女75 例，年龄20 ～ 75 岁，平均（62.75 ±5.42）岁。本研究经医院伦理委员会批准展开（伦理许可号：2019-1025）。纳入标准：（1）已确诊为T2DN；（2）年龄＞ 18岁；（3）病案信息完整的患者。排除标准：（1）具有心、肝等功能障碍的患者；（2）临床资料不完善者；（3）妊娠期或哺乳期；（4）精神病患者。

1.2 资料收集收集所有研究对象的基本资料，包括年龄、性别、病程、体质量指数（body mass index， BMI）。

1.3 诊断标准西医诊断标准：参照Mogensen 分期标准［7］及王海燕肾脏病学［8］的建议，分为早期DN（即Ⅰ～Ⅲ期）、临床DN（即Ⅳ期）及ESRD（即Ⅴ期）。

中医证型诊断标准［9］：根据2007 年中华中医药学会分会制定的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》（试行方案）对本次试验的T2DN 患者进行辨证分型。

1.4 实验室检测所有患者于入院后采取空腹静脉血3 mL。采用电子血压计九安（KD-5031）测定舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、收缩压（systolic blood pressure， SBP），Roche performa 血糖仪及配套试剂检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG），伯乐UARIANT II 血红蛋白测试系统及配套试剂检测糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。

1.5 统计学方法使用SPSS 23.0 软件进行数据统计分析，以均数±标准差表示计量资料，多组间比较使用单因素方差分析，组间两两比较使用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，使用χ2检验进行分析。中医证型采用指标聚类分析，绘制聚类图。通过简单对应分析病变程度与中医证型的对应关系。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DN 不同中医证型一般情况分析比较不同中医证型的临床资料，结果显示，5 种中医证型的性别、年龄、病程、BMI、SBP、DBP、FBG、HbA1c差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 不同中医证型的临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data of different TCM syndromes±s

表1 不同中医证型的临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data of different TCM syndromes±s

项目例数男/女（例）年龄（岁）病程（年）BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）FBG（mmol/L）HbA1c（%）肝肾阴虚证40 25/15 55.78 ± 10.14 8.62 ± 3.50 24.66 ± 3.48 132.42 ± 18.88 68.58 ± 12.12 9.14 ± 3.22 7.45 ± 2.32心肾两虚证26 14/12 60.27 ± 12.28 9.54 ± 4.14 25.23 ± 3.40 132.35 ± 14.53 73.14 ± 11.37 9.10 ± 3.73 7.48 ± 2.42肝胃火盛证29 15/14 61.70 ± 13.55 10.65 ± 5.22 27.72 ± 4.30 131.14 ± 17.30 71.56 ± 12.46 9.27 ± 3.86 7.5 ± 2.53气阴两虚挟瘀证20 12/8 58.26 ± 10.72 9.10 ± 3.83 24.70 ± 3.62 130.86 ± 18.52 69.70 ± 12.32 9.07 ± 4.11 7.46 ± 2.10气滞痰瘀证55 29/26 62.56 ± 12.83 9.26 ± 4.10 25.54 ± 3.47 131.47 ± 19.18 72.77 ± 11.18 9.22 ± 3.85 7.44 ± 2.55

2.2 T2DN 中医证型分布情况早期T2DN 的中医证型发生率最高为气阴两虚挟瘀证（38.46%），最低为气滞痰瘀证（11.54%）；临床T2DN 中医证型发生率最高为气滞痰瘀证（37.88%），最低为气阴两虚挟瘀证（6.06%）；ESRD 中医证型发生率最高为气滞痰瘀证（50.00%），最低为肝胃火盛证（9.62%），见表2。

表2 T2DN 中医证型分布情况Tab.2 The distribution of TCM syndromes in T2DN例（%）

2.3 T2DN 中医证型聚类分析结果截取聚类图的不同位置，所归纳的证型不同，分为肝肾阴虚证、心肾两虚证、肝胃火盛证、气阴两虚挟瘀证及气滞痰瘀证5 个证型时于D 点截取。分为心肾两虚证、肝胃火盛证、气阴两虚挟瘀证及气滞痰瘀证4 个证型时于C 点截取。分为心肾两虚证、肝胃火盛证、气阴两虚挟瘀证3 个证型时于B 点截取。分为心肾两虚证、气阴两虚挟瘀证2 个证型时则是在A 点截取。见图1。

图1 T2DN 的中医证型聚类分析图Fig.1 Cluster analysis of TCM syndrome types of T2DN

2.4 T2DN的中医证型构成及疾病严重程度分级结合专业知识，认为在聚类图的D 点聚类分为5 个证型比较合理，经3 位专家辨证，在T2DN 患者中，肝肾阴虚证40 例（23.53%），心肾两虚证42 例（24.71%），肝胃火盛证46 例（27.06%），气阴两虚挟瘀20 例（11.76%），气滞痰瘀证22 例（12.94%）。T2DN 严重程度分级：Ⅰ-Ⅲ期52 例（30.59%），Ⅳ期66 例（38.82%），Ⅴ期52 例（30.59%）。见表3。

表3 T2DN 中医证型与疾病严重程度分级的关系Tab.3 The relationship between TCM syndromes of T2DN and disease severity classification例（%）

2.5 T2DN 中医证型与严重程度分级的对应分析维度1、2 分别解释78.5%和20.4%的信息量，见表4。维度对行列及行列对维度的贡献见表5。在图2 中，气阴两虚挟瘀证和气滞痰瘀证在二维投影图中间，并未偏向T2DN 病变程度某一分级；肝胃火盛证偏向Ⅴ期，心肾两虚证偏向Ⅳ期，肝肾阴虚证偏向Ⅰ-Ⅲ期。

图2 二维投影图Fig.2 Two-dimension projection

表4 T2DN 疾病严重程度分级与中医证型的对比分析Tab.4 Comparative analysis of T2DN disease severity classification and TCM syndrome types

表5 行列与维度间的贡献值Tab.5 The contribution value between row and column and dimension

3 讨论

DN 是一种能够引起糖尿病患者死亡的常见微血管并发症［10］。我国2 型糖尿病患者中DN 的比例也在逐年增加，所以寻找一种有效的方法降低2 型糖尿病患者DN 的发病率在临床中具有重要意义［11-12］。中医认为，DN 是一个“本虚标实”之证，主要是由于肺、脾、肾的气血阴阳不足，同时也包含心、肝、肺、胃等脏器［13］。既往研究［14］发现，血瘀证在糖尿病患者病程10 年以上时具有普遍性。本研究将DN 的中医证型与临床分期结合探讨，以期为临床的辨证论治提供参考。T2DN 中医证型分布情况显示，早期T2DN 与气阴两虚挟瘀证、临床T2DN 和ESRD 与气滞痰瘀证密切相关，提示气阴两虚挟瘀及气滞痰瘀伴随T2DN 患者的各个阶段。祖国医学认为，DN 属于“肾劳”“虚劳”“水肿”“肾消”“下消”等范畴，为消渴病日久迁延不愈，素体肾虚，日久而形成。DN 病理机制涉及多脏，但以肾为本，消渴虽有在肺、脾（胃）、肾之不同，但常常互相影响，肺、脾（胃）、肾三脏中，尤以肾最为重要。肾为先天之本，寓元阴元阳，他脏的虚弱日久，最终无不损及肾之阴阳。DN 基本病机特点是本虚标实，本虚指阴、阳、气、血、五脏虚，以肾虚为本，标实即湿邪、痰浊、瘀血，疾病不同发展阶段，病机重点不同。本病的病机，历代医家普遍重视肾虚，消渴病日久，伤阴耗气，阴损及阳是其基本发展趋势，禀赋不足或劳倦太过均可导致肾元亏虚。总而言之病机转归为：气阴两虚—阴损及阳—阴阳两虚—脏腑衰败［15-17］。

在中医学层面，辨证论治是一种对疾病具有新颖性的研究方法［18］。由于不同的医生可能拥有不同的经验，因此会得到不同的证型，所以中医辨证具有不确定性［19］。聚类分析使中医学证型分类从主观过渡到客观，定性过渡到定量，使中医辨证分型的准确性得到提升［20］。故本研究对纳入研究的170 例T2DN 患者进行聚类分析，结果显示，在聚类图的不同位置截取，所归纳的证型不同。T2DN 的46 个中医症状可以聚为2 类以上。结合专业知识，认为分为肝肾阴虚证、心肾两虚证、肝胃火盛证、气阴两虚挟瘀证及气滞痰瘀证5 个基本证型比较合理。相关研究［21］表明，T2DN 早期气虚证（67.65%）、火热证（32.35%）的出现率较高；中期血瘀证（52.11%）、阴虚证（26.76%）和阳虚证（11.27%）明显增加；晚期气阴两虚证出现率最高（100%）。这与本研究结果基本一致。另外，本研究通过T2DN 疾病分期与中医证型的对比分析发现，肝肾阴虚证与T2DN 的Ⅰ～Ⅲ期位于同象限，心肾两虚证与T2DN 的Ⅳ期最近，肝胃火盛证偏向T2DN 的Ⅴ期，而气阴两虚挟瘀证及气滞痰瘀证位于投影图中间，未向任意一分级偏向。由此能够看出，随着T2DN 发展，出现肝肾阴虚到心肾两虚到肝胃火盛的转变，气阴两虚挟瘀证及气滞痰瘀证贯穿T2DN 发展的始终。相关文献［22-24］报道也有类似的观点，认为T2DN 为气阴两虚到肝肾阴虚到脾肾阳虚转变，但在发展的每个阶段均存在不同程度的血瘀证候。因此，早期T2DN 治疗应在益气养阴、滋阴助阳的基础上，重视活血、化瘀、清热；临床T2DN 期应以健脾补肾、活血利水为治则；ESRD 应标本兼治，但终末期时患者表现为以阳虚为主的一派寒象，应强调“阴中求阳”［25］；在治疗过程中，活血化瘀应贯穿T2DN 的各病程始终。

然而本研究存在一定的局限性：本研究为小样本单中心回顾性研究，需要开展更多大样本、前瞻性、多中心临床研究进一步证实。

综上所述，T2DN 患者的基本中医证型为肝肾阴虚、心肾两虚、肝胃火盛、气阴两虚挟瘀及气滞痰瘀。且随着T2DN 发展，中医证型逐渐由肝肾阴虚到心肾两虚到肝胃火盛转变，而气阴两虚挟瘀及气滞痰瘀随T2DN 患者的各个阶段。

【Author contributions】TIAN Yongming performed the experiments and wrote the article. WU Shifeng performed the experiments. ZHAO Xi revised the article and designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.