血必净注射液联合低分子肝素治疗脓毒症的效果及其对免疫功能和炎性反应的影响

王利兵，刘剑君，邓子

脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征，具有高患病率、高死亡率的特点。据流行病学调查显示，我国脓毒症病死率超过40%，远高于发达国家[1]。因此，及早发现脓毒症并及时有效治疗对保障患者的生命安全至关重要。目前，临床治疗以抗感染、液体复苏等综合治疗为主，虽能在一定程度上控制病情，但效果并不理想。有研究表明，脓毒症患者的预后与机体免疫功能具有直接的关联性[2]。因此，在常规治疗的同时还需注重免疫调节治疗。现观察血必净注射液联合低分子肝素治疗脓毒症的效果及其对免疫功能和炎性反应的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取娄底市中心医院2020年4月—2021年4月收治的90例脓毒症患者作为研究对象，根据治疗方案不同分为A组和B组，各45例。A组中男28例，女17例；病因：肺部感染17例，腹腔感染12例，严重创伤感染11例，泌尿系感染5例；年龄48～76(51.6±12.4)岁。B组中男27例，女18例；病因：肺部感染16例，腹腔感染13例，严重创伤感染12例，泌尿系感染4例；年龄47～75(50.7±11.8)岁。2组性别、病因、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)符合《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》中的脓毒症诊断标准；(2)经实验室检查确诊；(3)患者或家属对本研究知情同意。排除标准：(1)病情危重，需接受连续肾脏替代治疗，或入院24 h内死亡者；(2)合并原发性心、肝、肾等重要器官功能不全者；(3)合并恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、凝血系统疾病者；(4)近期使用过影响肝肾功能的药物者；(5)过敏体质者；(6)近期使用过激素、免疫抑制剂治疗者。

1.3 治疗方法 患者均接受抗感染、吸氧、酸碱水电解质平衡、营养支持等基础治疗。在此基础上，A组患者予以低分子肝素钙(广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H19990079，规格：0.5 ml/5 000 U)0.3～0.6 ml皮下注射，2次/d。B组在A组基础上予以血必净注射液(天津红日药业股份有限公司生产，国药准字Z20040033，规格：10 ml)50 ml静脉滴注，2次/d。2组均持续治疗7 d。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 病症评估：分别于治疗前及治疗7 d后采用急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)、序贯器官衰竭估计(SOFA)评估患者病情严重程度，其中APACHEⅡ内容包括年龄、是否伴有器官功能不全、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分、生理指标4个部分，总分71分，得分越高则表明患者的病情越严重。SOFA共包括6个器官系统，各评分范围为0～4分，总分范围为0～24分，得分越高则表明患者的器官功能越差。

1.4.2 临床疗效：治疗后，患者的APACHEⅡ评分降低70%以上，SOFA评分降低80%以上为显效；治疗后，患者APACHEⅡ评分下降40%～70%，SOFA评分下降60%～80%为有效；未达到上述标准，或患者病情恶化、死亡为无效。总有效率=显效率+有效率。

1.4.3 实验室指标：分别于治疗前及治疗7 d后抽取患者空腹外周静脉血于抗凝管内，采用EasyCell 103A0型流式细胞仪(深圳唯公生物科技有限公司生产，粤械注准20202221588)检测患者T淋巴细胞亚群，包括CD3+、CD4+、CD8+，并计算CD4+/CD8+;采用SM600型酶标仪[上海永创医疗器械有限公司生产，沪食药监械(准)字2013第2400984号]检测患者炎性指标，包括白介素(IL)-6、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)水平。

1.4.4 不良反应：统计患者皮下血肿、头晕头痛、恶心呕吐、皮肤瘙痒等发生情况。

2 结 果

2.1 APACHEⅡ评分及SOFA评分比较 治疗前，2组APACHEⅡ评分及SOFA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后，2组APACHEⅡ评分及SOFA评分均较治疗前降低，且B组较A组更低(P<0.01)，见表1。

表1 A组与B组治疗前后APACHEⅡ评分、SOFA评分比较分)

2.2 临床疗效比较 B组治疗总有效率为88.89%，高于A组的71.11%(χ2=4.444，P=0.035)，见表2。

表2 A组与B组临床疗效比较 [例(%)]

2.3 实验室指标比较 治疗前，2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及IL-6、PCT、CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后，2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前均升高，CD8+及IL-6、PCT、CRP水平较治疗前降低，且B组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较A组更高，CD8+及IL-6、PCT、CRP水平较A组更低(P<0.05或P<0.01)，见表3。

表3 A组与B组治疗前后实验室指标比较

2.4 不良反应比较 B组不良反应总发生率为13.33%，与A组的11.11%比较，差异无统计学意义(P=1.000)，见表4。

表4 A组与B组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

脓毒症是临床较常见急危重症，尤其好发于感染性疾病人群，创伤、手术等也是诱发脓毒症的常见病因。脓毒症会导致患者出现发热、寒战、呼吸急促、心率加快等症状，若治疗不及时，会累及脏器功能，引发急性肾衰竭、肝损伤等严重并发症，且该病会引起组织低灌注，打破微循环平衡，诱发脓毒性休克，进而增高病死率。据流行病学统计，全球每年超过1 900万病例患有脓毒症，其病死率超过25%，伴有休克性症状者病死率超过75%[3]。因此，脓毒症受到重症医学科的高度重视。

目前，临床关于脓毒症的发生机制尚未完全明确。国内研究表明，机体失控性炎性反应与脓毒症的发生密切相关，病原菌感染机体后，其会刺激单核细胞/巨噬细胞等，促进IL-6、IL-18、PCT等炎性因子释放，引起瀑布级联反应；此外，炎性反应会激活凝血系统，而凝血活化也会加重机体炎性反应，严重影响患者的预后[4]。尸检报告表明，脓毒症患者T淋巴细胞、B淋巴细胞等大量凋亡，合并严重感染者免疫细胞凋亡更为严重，推测免疫功能紊乱也可能是诱发脓毒症的重要机制。相关研究表明，机体在正常情况下辅助性/诱导性T淋巴细胞、抑制性/杀伤性T淋巴细胞处于平衡状态，当脓毒症炎性反应不断加剧时，这两种T淋巴细胞比例就会失衡，从而引起机体免疫功能紊乱[5]。因此，临床治疗脓毒症的思路应同时进行抗炎、免疫调节治疗。

有研究表明，任意一种抗凝药物均具有治疗脓毒症的潜力[6]。低分子肝素是一种典型的抗凝药，经皮下注射后可选择性结合抗凝血酶而发挥抗凝作用。现代药理研究表明，低分子肝素兼具抗凝、抗炎作用[7]。其抗炎机制如下：(1)FXα为促炎酶，可特异性结合白细胞、内皮细胞上FXα受体，促进IL-6等分泌，而低分子肝素可通过阻断FXα的生成途径来发挥抗炎效应；(2)低分子肝素对中性粒细胞趋化、吞噬具有抑制作用，且其能抑制白细胞、内皮细胞表面黏附因子，这有利于解除炎性细胞积聚，下调炎性递质浓度，从而达到抗炎的目的。李洪等[1]研究表明，低分子肝素对机体免疫功能的影响相对较小，而后联合血必净注射液加以治疗，结果显示，联合用药组治疗后生命体征指标、炎性因子、免疫功能指标的改善程度明显优于低分子肝素治疗组。本研究结果显示，B组治疗总有效率及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于A组，APACHEⅡ评分、SOFA评分、CD8+及IL-6、PCT、CRP水平低于A组，且2组不良反应总发生率比较无差异，表明血必净注射液联合低分子肝素治疗脓毒症的效果更佳，其可更有效地减轻病情及炎性反应，增强机体免疫力，且用药安全性较高。分析原因为：血必净注射液中含有的红花、丹参具有散瘀活血的功效[8]。现代药理研究表明，红花、丹参能促进血液微循环，抑制血管内血栓形成[9]；赤芍有凉血清热之功，其含有的赤芍甙对多种病原微生物具有抑制作用，可抑制炎性反应；川芎可行气活血，能促进血液流通，对急性心肌缺血缺氧具有明显的治疗作用，是保护心脏器官的要药[10-11]；当归具有和血补血之效，其内含的阿魏酸钠等物质具有刺激单核—巨噬细胞系统的作用，可促进淋巴细胞转化，尤其是对免疫功能低下的患者能快速发挥免疫调节作用，诸药合用，能有效调节免疫，保护全身器官功能，共奏活血通络、驱毒散邪之功。

综上所述，血必净注射液联合低分子肝素治疗脓毒症效果更佳，可更好地促进炎性因子吸收，增强机体免疫功能，减轻病情及炎性反应，进而增强疗效，且用药安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。