鲁拉西酮联合奥氮平治疗精神分裂症的有效性及安全性

柳建鸿

精神分裂症是一种常见于青壮年时期的重度精神疾病，患者常表现为特征性情感、思维及行为、认知障碍，严重者出现自残及自杀行为。病情迁延难愈，对患者及家庭造成了极大影响[1-2]。药物治疗是精神分裂的主要治疗手段，且越早治疗，效果则越好。奥氮平是精神分裂症治疗过程中较常用的一种非典型神经安定药物，能够有效改善患者阳性、阴性症状及认知功能，但单一药物的治疗效果并不理想，长期使用会降低患者的治疗依从性，影响临床治疗效果，而联合不同作用机制的药物能够增强精神分裂症的治疗效果[3]。鲁拉西酮是一种新型的抗精神药物，能通过抑制多巴胺、5-羟色胺(5-HT)受体而发挥治疗效果，可有效改善患者精神病性症状、情感症状及认知障碍症状，且其代谢性疾病、心血管疾病发生风险较小[4-5]。本研究旨在通过分析鲁拉西酮联合奥氮平治疗对精神分裂症患者症状、糖脂代谢、催乳素及神经功能指标的影响来总结联合用药治疗的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2020年1月—2021年6月泉州市第三医院收治的80例精神分裂症患者按随机数字表法分为对照组和观察组，每组40例。纳入标准：(1)符合《精神分裂症防治指南(第二版)》中的精神分裂诊断标准[6]；(2)首次就诊；(3)阳性症状量表(SAPS)、阴性症状量表(SANS)评分均>60分。排除标准：(1)合并心、肝、肾功能不全者；(2)存在内分泌系统疾病者；(3)合并脑器质性疾病者；(4)急性精神分裂症者；(5)对本研究药物过敏者。对照组中男27例、女13例；年龄35～65(50.46±12.25)岁；病程6～70(38±8)个月；体质指数(23.2±3.2)kg/m2。观察组中男25例、女15例；年龄34～67(51.20±11.90)岁；病程8～72(40±7)个月；体质指数(23.3±3.5)kg/m2。2组患者性别、年龄、病程、体质指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者仅接受奥氮平治疗，10 mg/d，口服，期间可根据患者病情及耐受情况适当增加剂量至20 mg/d。观察组患者在接受奥氮平治疗的同时采用鲁拉西酮治疗，40 mg/d，口服，期间可根据患者的病情及耐受情况适当增加剂量至80 mg/d，奥氮平的用法用量与对照组相同。2组患者均治疗8周。

1.3 观察指标与方法 (1)症状改善情况：于治疗前、治疗8周结束时采用SAPS、SANS评估患者症状改善情况，SAPS包含34个条目，每个条目0～5分；SANS包含24个条目，每个条目0～6分，分数越高表明患者的阳性症状、阴性症状越严重。(2)认知功能评估：于治疗前、治疗8周结束时采用精神分裂症认知功能成套测验(MCCB)评估患者认知功能，该测验共含7个心理维度，分值越高表明患者的认知功能越好。(3)实验室指标：于治疗前、治疗8周结束时指导患者采用全自动生化分析仪检测血脂指标(总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇)、空腹血糖、糖化血红蛋白；采用酶联免疫吸附法测定患者血清催乳素、神经生长因子、脑源性神经营养因子水平。(4)不良反应：记录患者治疗过程中不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 SAPS、SANS、MCCB评分比较 治疗前，2组SAPS、SANS、MCCB评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组治疗8周后SAPS、SANS评分降低，MCCB评分升高(P<0.01)；观察组治疗8周后SAPS、SANS评分较对照组低，MCCB评分较对照组高(P<0.01)，见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后SAPS、SANS、MCCB评分比较分)

2.2 糖脂代谢指标及催乳素比较 2组治疗后及治疗8周后总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、催乳素水平及糖化血红蛋白比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组治疗8周后总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、催乳素水平及糖化血红蛋白升高(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后糖脂代谢指标及催乳素水平比较

2.3 神经生长因子、脑源性神经营养因子水平比较 治疗前，2组神经生长因子、脑源性神经营养因子水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，2组神经生长因子、脑源性神经营养因子水平较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后神经生长因子、脑源性神经营养因子水平比较

2.4 不良反应比较 观察组和对照组不良反应总发生率分别为10.0%、7.5%，差异无统计学意义(P=1.000)，见表4。

表4 对照组与观察组不良反应发生情况 [例(%)]

3 讨 论

精神分裂症主要与社会因素、心理应激反应存在相关性，其主要症状表现为认知障碍，随着病情进展，认知障碍程度愈发严重。研究表明，认知功能损伤程度与精神分裂症患者预后存在相关性[7-8]，因此认知功能可作为临床针对精神分裂症治疗效果评估及患者预后预测的重要参考指标。本研究结果显示，观察组治疗8周后SAPS、SANS评分较治疗前明显降低，且亦明显低于对照组，而MCCB评分较治疗前明显升高，并明显高于对照组，提示鲁拉西酮联合奥氮平治疗精神分裂症能够更好地改善患者的临床症状及认障碍症状，这是由于鲁拉西酮是第2代抗精神病药物，能够拮抗多巴胺D2、5-HT2A及5-HT7受体，有效改善患者阴性症状及阳性症状，且对5-HT2A的拮抗作用能够限制D2受体拮抗剂引起的不良反应，避免催乳素升高，相对于阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、利培酮及齐拉西酮等其他口服非典型抗精神病药物具有相似的治疗效果，且该药物对患者体质量减轻及全因停药的发生风险较低[9]，因而，鲁拉西酮联合奥氮平治疗精神分裂症能够提高临床治疗效果，但不会明显增加不良反应。

精神分裂患者常伴有糖脂代谢异常，且随着病程延长，机体糖脂代谢异常越严重；此外，长期应用奥氮平等抗精神病药物也会加重机体糖脂代谢紊乱，导致体质量增加，增高患者糖尿病、冠心病患病风险和病死率，从而影响患者的治疗依从性[10-11]。本研究结果显示，观察组治疗8周后总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖水平及糖化血红蛋白均较治疗前明显升高，但与对照组相关指标差异不明显，表明在奥氮平治疗基础上联合鲁拉西酮治疗精神分裂症并未对机体糖脂代谢产生明显影响，具有较好的安全性，这是由于鲁拉西酮对5-HT1A受体具有较强的亲和性，不会诱发胰岛素抵抗，对血糖及血脂代谢影响较小；此外，鲁拉西酮能够阻断去甲肾上腺素的回收，有助于加速脂肪分解。

催乳素水平升高是抗精神病药物常见的不良反应之一，其可引发闭经、性功能下降、代谢功能异常等严重并发症；此外，催乳素水平升高会负反馈引起多巴胺水平升高，从而加重精神分裂症症状，影响临床治疗效果[10]，因而，如何解决抗精神病药物所致高催乳素血症是临床研究的重要课题，在制定精神分裂症治疗方案时应选择对催乳素影响较小的药物。本研究结果显示，观察组治疗8周后催乳素水平较治疗前升高，但与对照组差异不明显，表明在奥氮平治疗基础上联合鲁拉西酮治疗精神分裂症未对催乳素分泌产生明显影响，与既往研究结果[11]相符。神经生长因子、脑源性神经营养因子是广泛存在于神经系统中的两种重要的神经营养因子，具有促进神经元生长、分化、修复等多重生物学作用，其中神经生长因子主要参与受损神经元的修复[12]，脑源性神经营养因子对多种神经递质的合成、代谢和释放具有重要作用，可能与疾病复发存在相关性[13]。本研究结果显示，观察组治疗8周后神经生长因子、脑源性神经营养因子水平较治疗前明显升高，且明显高于对照组，提示鲁拉西酮联合奥氮平治疗精神分裂症能够减轻神经元应激后反应，加快神经元生长，进而有效改善患者的认知功能，达到控制和减轻阴性、阳性症状的目的。

本研究结果还显示，观察组和对照组不良反应总发生率分别为10.0%、7.5%，组间比较差异不明显，表明鲁拉西酮联合奥氮平治疗精神分裂症具有较高的安全性，不会增加不良反应发生率。Hu等[14]进行一项中国健康受试者口服鲁拉西酮的安全性研究，结果显示，无一例出现严重不良事件，常见不良反应主要是恶心、嗜睡、催乳素升高、静坐不能等，与氯氮平、奥氮平、喹硫平等抗精神病药物比较具有更高的安全性，本研究结果与之一致。

综上所述，鲁拉西酮联合奥氮平治疗精神分裂症能够更好地改善患者的阳性症状及阴性症状，提高认知功能，且不会对机体糖脂代谢、催乳素分泌产生明显影响，安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。