孟鲁司特钠联合沙美特罗替卡松治疗哮喘—慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的临床疗效

董烈，蔡剑锋，张祥斌

哮喘—慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(ACOS)患者同时有哮喘和慢性阻塞性肺疾病(以下简称为慢阻肺)的临床症状，肺功能较单纯疾病患者更差，病死率更高[1]，该病的发病与肺部炎性反应导致的肺实质损伤密切相关，且为进行性疾病，需积极治疗。临床常在平喘、止咳等治疗基础上应用沙美特罗替卡松治疗。沙美特罗替卡松粉吸入剂为糖皮质激素和β受体激动药的混合制剂，可发挥抗炎、舒张支气管的作用，但由于白三烯参与了ACOS的整个发病过程，而沙美特罗替卡松粉吸入剂对白三烯物质无抑制作用[2]，无法有效控制炎症，常规治疗方案改善肺功能和临床症状的效果有限。孟鲁司特钠可有效抑制白三烯受体的表达，其治疗ACOS，可有效减轻患者的气道炎症，进而提高临床症状的控制效果。现观察孟鲁司特钠联合沙美特罗替卡松治疗ACOS的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2021年6月南平市第一医院收治的ACOS患者130例，按照随机数字表法分为A组和B组，各65例。A组：男43例，女22例；年龄48～67(57.37±6.23)岁；哮喘病程3～10(7.56±1.04)年；慢阻肺病程6～15(10.26±2.14)年；吸烟史：有51例，无14例。B组：男45例，女20例；年龄47～67(58.12±6.32)岁；哮喘病程3～10(7.29±1.12)年；慢阻肺病程6～16(10.58±2.20)年；吸烟史：有48例，无17例。2组性别(χ2=0.141)、年龄(t=0.681)、哮喘病程(t=1.424)、慢阻肺病程(t=0.841)、吸烟史(χ2=0.381)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经南平市第一医院伦理委员会批准，患者及其家属签订知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)符合ACOS的诊断标准[3]；(2)心、肝、肾功能正常；(3)耐受本研究所用药物；(4)血流动力学稳定。排除标准：(1)近3个月应用过糖皮质激素治疗者；(2)合并消化道溃疡患者；(3)合并肺部感染患者。

1.3 治疗方法 2组均视情况给予吸氧、解痉、平喘、止咳、祛痰、抗感染等对症处理。A组给予沙美特罗替卡松粉吸入剂(GlaxoWellcomeProduction生产，规格：50 μg/500 μg)治疗，1吸/次，2次/d。B组在A组基础上增加孟鲁司特钠片(默沙东制药有限公司生产，规格：10 mg/片)治疗，10 mg/次，1次/d。2组均接受4周治疗。

1.4 观察指标与方法 (1)症状改善情况：于治疗前、治疗4周后采用呼吸困难量表(mMRC)、哮喘控制测试(ACT)评价患者症状改善情况[4]。mMRC可评价患者呼吸困难症状，总分0～4分，评分越低表示患者呼吸困难症状越轻；ACT可评价患者哮喘症状，总分25分，评分越高表示患者症状控制越好。(2)炎性因子水平：于治疗前、治疗4周后，采集患者肘中静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定8-异前列腺素(8-isoPG)、髓过氧化物酶(MPO)、白三烯B4(LTB4)和白介素-6(IL-6)水平，试剂盒由上海生工生物提供。采用纳库伦呼气分析仪(江苏无锡尚沃医疗电子股份有限公司提供，Sunvon-P100型)测定呼出气一氧化氮(FeNO)水平。(3)肺功能指标：于治疗前、治疗4周后，采用肺功能测定仪(意大利科时迈公司，Piko-6型)测定患者第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)、每分钟最大通气量(MVV)。(4)血气分析指标：于治疗前、治疗4周后，应用血气分析仪(丹麦雷度ABL80)测定动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)。(5)不良反应：记录2组患者在治疗期间胃肠不适、食欲减退、头痛等发生情况。

2 结 果

2.1 mMRC评分、ACT评分比较 2组治疗前mMRC评分、ACT评分比较，无统计学差异(P>0.05)；2组治疗4周后mMRC评分较同组治疗前降低，ACT评分较同组治疗前升高(P<0.01)；且B组mMRC评分低于A组，ACT评分高于A组(P<0.01)，见表1。

表1 A组与B组治疗前后mMRC评分、ACT评分比较分)

2.2 炎性因子水平比较 2组治疗前8-isoPG、MPO、LTB4、IL-6、FeNO水平比较，无统计学差异(P>0.05)；2组治疗4周后8-isoPG、MPO、LTB4、IL-6、FeNO水平较同组治疗前降低(P<0.01)；且B组8-isoPG、MPO、LTB4、IL-6、FeNO水平低于A组(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表2 A组与B组治疗前后8-isoPG、MPO、LTB4、IL-6、FeNO水平比较

2.3 肺功能指标与血气分析指标比较 2组治疗前FEV1%、FEV1/FVC、MVV、PaO2、PaCO2比较，无统计学差异(P>0.05)；2组治疗4周后FEV1%、FEV1/FVC、MVV、PaO2较同组治疗前升高，PaCO2较同组治疗前降低(P<0.01)；且B组FEV1%、FEV1/FVC、MVV、PaO2高于A组，PaCO2低于A组(P<0.05)，见表3。

表3 A组与B组治疗前后FEV1%、FEV1/FVC、MVV、PaO2、PaCO2比较

2.4 不良反应比较 B组不良反应总发生率为7.68%，与A组的4.62%比较，无统计学差异(χ2=0.533，P=0.465)，见表4。

表4 A组与B组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

ACOS患者同时具有可逆性气道阻塞或支气管痉挛的哮喘临床特征，及不完全可逆的气流受限的慢阻肺特征，哮喘与慢阻肺互相影响、共存，而哮喘的发病机制主要涉及气道免疫—炎症，慢阻肺主要是由于炎症机制、氧化应激机制、蛋白酶—抗蛋白酶失衡机制等引起的慢性气道炎症[5]。临床常在化痰、解痉等治疗基础上应用沙美特罗替卡松粉吸入剂，其中糖皮质激素可发挥抗炎作用，β2受体激动剂用于松弛支气管平滑肌，以减轻机体炎症、缓解临床症状。但由于ACOS的发病机制还与白三烯释放等引起的气道高反应性有关，沙美特罗替卡松粉吸入剂对于降低患者机体LTB4的效果有限，改善患者临床症状和肺功能的效果欠佳，部分患者存在临床症状反复发作的情况[6]。孟鲁司特钠片为口服的白三烯受体拮抗剂，能有效抑制白三烯受体的生成，其辅助沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗ACOS，可能会提高控制炎症的效果，进而改善肺功能，促进临床症状缓解。

LTB4是一种强效的炎性递质，可加速黏液栓的形成，同时还可增加血管通透性，吸引、激活白细胞，从而诱导或加重气道高反应状态。8-isoPG是活性氧损伤细胞膜脂质AA发生脂质过氧化而形成的产物，具有血管收缩作用，可评价氧化应激程度[7]。FeNO是由气道细胞产生，与气道炎症高度相关。MPO可用于评价慢阻肺患者的全身或局部炎症水平和氧化应激程度。IL-6可介导肺组织局部炎症的级联反应放大，促进支气管平滑肌的炎症损伤。上述炎性因子均参与气道炎症过程。本研究结果显示：治疗4周后，B组mMRC评分低于A组，ACT评分高于A组，B组的8-isoPG、MPO、LTB4、IL-6、FeNO水平均低于A组，且2组不良反应总发生率间无差异，这一结果与张勇等[8]的研究相一致，说明孟鲁司特钠联合沙美特罗替卡松可有效降低ACOS患者炎症，缓解临床症状，且药物安全性高。因ACOS患者的支气管黏膜及肺泡聚集了大量的中性粒细胞、嗜酸粒细胞等炎症细胞，使得环氧合酶-2(Cox-2)表达增强，引起前列腺素类物质增加，可进一步加重肺部的炎症，且激活的炎性细胞和气道上皮细胞释放大量的自由基，加重病情。沙美特罗替卡松粉吸入剂为吸入药，其中替卡松可干扰花生四烯酸的代谢，减少肥大细胞和嗜酸粒细胞脱颗粒的释放，达到局部抗炎作用，降低气道高反应性。沙美特罗可结合支气管平滑肌上的β2受体，从而拮抗组胺，舒张支气管。孟鲁司特钠对白三烯受体表现出高度的亲和性和选择性，可阻断气道内半胱氨酰白三烯的效应形成，进而减轻白三烯引起的气道黏膜水肿、痉挛等症状[9-10]；同时降低气道炎性反应，改善气道高反应性和氧化应激。与沙美特罗替卡松粉吸入剂联合可进一步降低机体炎症，促进临床症状的缓解。此外，因孟鲁司特钠片口服后吸收迅速且完全，99%以上药物与血浆蛋白结合发挥作用，且几乎被完全代谢，引起的不良反应轻微。

ACOS患者由于呼气性的呼吸困难和气流受限，FEV1%明显低于参考下限值，以及患者的气道、肺组织病变，也可表现在MVV、FEV1/FVC下降。既往报道显示，孟鲁司特钠联合噻托溴铵可改善ACOS患者的肺功能和血氧状态[11-13]。本研究结果显示，治疗4周后，B组FEV1%、FEV1/FVC、MVV、PaO2高于A组，PaCO2低于A组，说明孟鲁司特钠片辅助沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗ACOS，有助于减轻患者肺部的炎症损伤，并改善血气，这一结论与既往报道相似[9]。经分析认为，吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂后，气道内聚集高浓度的药物，其中沙美特罗可通过抑制肺部肥大细胞递质诱导的支气管收缩，产生持续支气管扩张作用、抑制气道平滑肌细胞增殖的作用。孟鲁司特钠通过拮抗白三烯受体发挥抗炎功效，改善气道慢性炎性，并抑制炎性细胞浸润肺组织，从而减轻肺组织的炎性损伤。两种药物联合，可协同抑制炎性因子的释放，降低肺部及支气管的炎症，有助于恢复肺通气功能，从而改善血气。

综上所述，孟鲁司特钠联合沙美特罗替卡松治疗ACOS，可有效降低患者机体炎症，并减轻肺功能损伤，从而改善血气，促进临床症状缓解，且不会增加不良反应。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。