慢性阻塞性肺疾病患者疲劳研究的范围综述

王通，权海善，田博文，李莹，崔倩倩，刘瑶，朱花花

1 资料与方法

1.1 确定研究问题 本研究根据PETERS等[10]制定的PCC（participant，concept and context）原则确立研究问题。其中，研究对象指确诊为COPD的患者；“疲劳”的概念为一种主观的、不愉快的症状，包括从疲倦到疲惫的全身感觉，其程度可干扰正常生活[11]；场景指患者所身处的任何环境，如医疗或保健机构、养老机构、社区或家庭。对相关文献进行初步回顾并与团队成员讨论后确定了以下问题：（1）有哪些评估工具可以测量COPD患者的疲劳？（2）国内外COPD患者疲劳现状如何？（3）哪些因素会影响COPD患者的疲劳？

1.2 文献检索 采取主题词和自由词相结合的方法，对 6个 英文数据库（Web of Science、PubMed、EmBase、CINAHL、ProQuest、the Cochrane Library）及4个中文数据库（中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学数据库）进行了计算机检索，检索期限为从各数据库建库至2022年7月。英文检索词包括：COPD OR chronic obstructive pulmonary disease，COLD OR chronic obstructive lung disease，COAD OR chronic obstructive airway disease，chronic airflow obstruction，fatigue OR exhaustion OR lassitude OR tiredness OR energy loss OR mental fatigue。 中 文 检索词包括：慢性阻塞性肺疾病/慢阻肺/COPD、疲劳/疲乏。英文检索式以PubMed为例：（"pulmonary disease，chronic obstructive"[MeSH Terms]OR "chronic obstructive lung disease"[Title/Abstract]OR "chronic obstructive pulmonary diseases"[Title/Abstract]OR"COPD"[Title/Abstract]OR "COAD"[Title/Abstract]OR "chronic obstructive airway disease"[Title/Abstract]OR "chronic airflow obstruction"[Title/Abstract]）AND（"fatigue"[MeSH Terms]OR "exhaustion"[Title/Abstract]OR "lassitude"[Title/Abstract]OR"tiredness"[Title/Abstract]OR "energy loss"[Title/Abstract]OR "mental fatigue"[Title/Abstract]）。 中文检索式以中国知网为例：（SU=“慢性阻塞性肺疾病”+“慢阻肺”+“COPD”）AND（SU=“疲劳”+“疲乏”）。同时，研究者对纳入文献的相关参考文献进行了追溯，以提高查全率。

1.3 文献纳入和排除标准 纳入标准：（1）中、英文文献；（2）研究对象为单纯COPD患者或所患疾病包含COPD的患者，且其数据能够被完整提取；（3）研究内容为COPD患者疲劳现状及其影响因素；（4）研究方式为使用工具测量患者的主观疲劳，所用工具明确；（5）文献类型为量性研究或混合研究中的量性部分。排除标准：（1）研究设计为干预性研究；（2）文献类型为综述、系统评价、质性研究、会议摘要及学位论文；（3）无法获取原文的文献；（4）重复发表的文献。

1.4 文献筛选 组建研究小组，小组成员均接受了规范的循证护理教育培训。筛选时，将文献导入NoteExpress 3.5进行整理和去重后，分为3个步骤进行筛选。首先，由2名成员随机抽取30篇文献进行标题和摘要的筛选练习，评价纳入文献对研究问题的解释力度，最终达成一致；随后由2名成员，根据文献纳入标准独立审阅每篇文献的标题和摘要，以此完成初筛；最后，仔细阅读全文，再根据排除标准评估文献，完成二次筛选后对保留的文献进行交叉核对。此时，如果存在意见分歧，则咨询团队中第3名研究人员，最终获得一致的结果。

1.5 数据提取与分析 使用NoteExpress 3.5和Microsoft Excel 2013对数据进行编目和排序。由2名小组成员先对10篇文献数据进行整理预提取，如果文献一般特征提取一致率＞90%则直接提取；随后对每篇文章数据进行独立提取并进行交叉核对，发生分歧时与第3名小组成员商讨，最后将数据汇总并输入Excel电子表格。提取信息基本特征归纳包括：（1）基本信息，如国家、作者、发表年份、研究类型；（2）重点内容，如评估工具、研究现状（发生率/程度）及影响因素；（3）调查信息，如样本量、数据来源。

2 结果

2.1 文献检索结果 本研究共检索到12 133篇文献，经过筛选、排除后，最终纳入文献52篇，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flowchart for literature screening

2.2 纳入文献的基本特征 本研究最终纳入文献共52篇，其中英文47篇、中文5篇。论文发表时间为1998—2021年，其发文量在2010—2019年迅速增长。研究区域分布5大洲16个国家。在欧洲进行的研究共23项，其中瑞典7项[12-18]、荷兰4项[19-22]、英国4项[23-26]、挪威 3项[27-29]、西班牙 2 项[30-31]、希腊 1项[32]、法国 1项[33]、罗马尼亚 1项[34]；在北美洲有美国7项[35-41]、加拿大3项[42-44]；南美洲有巴西1项[45]；大洋洲有澳大利亚1项[46]；在亚洲进行的研究共17项，分别有中国8项[47-54]、土耳其7项[55-61]、日本1项[62]、韩国1项[63]。纳入研究的样本量从19[19]到2 696[41]不等。研究类型以横断面研究为主（n=42），包括14篇比较研究，其他研究包括队列研究4篇[16-17，23，25]、纵向研究 4 篇[20，22，33，41]、病例对照研究1篇[32]、混合方法研究1篇[21]。数据来源方面31 项研究[12，19，24，26-29，31-35，39，42-43，45，47-51，54-63]来自单中心、21 项研究[13-18，20-23，25，30，36-38，40-41，44，46，52-53]来自多中心，纳入文献特征见表1。

表1 纳入文献的基本情况Table 1 Characteristics of included literature

（续表1）

2.3 COPD患者疲劳症状的研究现状 在纳入的52篇文献中，有21篇文献[12-17，20，22，28，31，39，44-45，48-49，52-53，56-57，60，62]报告了 COPD 患者疲劳的发生率（36.00%～88.62%）；4篇文献报告了COPD患者总体疲劳程度，分别为中等[47-48]、中等偏上[51-52]。有14篇文献[13-18，20，23-24，32-34，56-57]将 COPD患者与健康对照组进行比较，普遍发现COPD组比健康对照组的受试者发生疲劳的情况更普遍且更严重，其中，7篇文献[20，23-24，27，33-34，57]表明 COPD 组受试者在疲劳程度上高于健康对照组，2篇文献[14，18]显示COPD组受试者在疲劳程度、发生频率及持续时间上高于健康对照组，见表1。

近场法采用势流理论，对湿单元(Wet Element)表面积分求解二阶定常力，而远场法通过动量定理来求解二阶定常力且仅能计算纵荡、横荡和艏摇三个自由度的平均波浪力。近场法的计算依赖于计算网格数量，一般情况下近场法计算有一定差距。当近场法与远场法计算结果趋势一致且误差不大时，可近似认为水动力计算网格满足要求[8]。纵荡、横荡和艏摇方向近场法和远场法二阶定常波浪力对如图3～图5所示，图线显示近场法和远场法计算结果趋势一致且误差较小，说明模型网格划分符合计算要求。

2.4 COPD患者疲劳的评估工具使用情况 在纳入的研究中共使用22种不同的评估工具，具体信息见表2。在测量目的方面，可分为疲劳严重程度测量工具和疲劳影响程度测量工具两种；在评分模式方面，大多数的评估工具分数越高代表疲劳越严重，只有慢性呼吸问卷（Chronic Respiratory Disease Questionnaire，CRQ）、36项简短健康调查（36-item Short-Form Health Survey，SF-36）和慢性病治疗疲劳功能评估量表（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy，FACIT）的评分模式为分数越高，疲劳程度越低；疲劳程度划分方面，10项评估工具对疲劳的临界值做出定义，其中只有个人体力量表（Checklist Individual Strength，CIS）对正常疲劳和疾病异常疲劳进行具体划分，并以分值区分严重程度，其余12项工具被用于评估患病疲劳，按照得分的高低判定严重程度；此外，工具性质方面，只有疲劳影响量表（Fatigue Impact Scale，FIS）、曼彻斯特 COPD 疲劳量表（Manchester COPD Fatigue Scale，MCFS）及 COPD和哮喘疲劳量表（COPD and Asthma Fatigue Scale，CAFS）是疾病特异性量表，其余量表皆是可以用于其他慢性病评估的普适性量表。在所纳入的文章中，使用频率较高的是FACIT（n=10），其次是疲劳程度量表（Fatigue Severity Scale，FSS）（n=9），其共同特点为：量表条目较少，方便患者作答，界定了疲劳的临界值。因此FACIT和FIS既可单独作为疲劳筛查工具，也可与其他疲劳量表结合使用，测量疲劳造成的活动受限程度。

表2 纳入文献使用的疲劳评估工具Table 2 Fatigue assessment tools used in the included literature

2.5 COPD患者疲劳影响因素主题词分析

2.5.1 社会人口学因素 年龄[14-15，20，35，38，44-45，52，63]、性别[18，20，38]、受教育程度[14，30，36，63]、收入水平[36，63]、婚姻状况[20，36，61]、吸烟史[14-15，20，55]可能影响 COPD 患者的疲劳。其中有研究表示[15，35，38，52，63]，与年轻患者相比，年龄较大COPD患者的疲劳程度更高，而其他研究观察到相反的结果[14，20，44-45]。女性与男性COPD患者比较，平均疲劳程度更深[20，30]且严重疲劳的比例也更高[38]；但1项研究[18]结果显示性别与COPD患者疲劳无关。受教育水平较低[14，30，36，63]及收入较少[36，63]的患者更容易疲劳，且精力更差。有伴侣的患者比没有伴侣的患者疲劳程度低[20]，已婚患者比单身患者更容易感到疲劳[36]，丧偶患者比已婚和未婚的患者更容易疲劳[61]。吸烟也是COPD患者疲劳的主要危险因素，患者吸烟越频繁[14，20]及烟龄越长[15，55]，疲劳程度越深。

2.5.2 疾病相关因素 共有24篇文献对于呼吸困难和疲劳之间的关系进行了研究[14，20，22-25，27，30-31，35，37-40，42-45，48-49，54-56，62]，结果都表明呼吸困难越严重，疲劳程度越深，二者呈中度至高度正相关。16篇文章表明患者疾病严重程度（如FEV1%、BODE指数、SAFE 指数、CAT 指数）会影响疲劳程度[12，14，17，19，24，30-31，34，38，46，49，53，55，58，60，62]，主要表现在个体肺功能水平越差，引起的气流受限程度越重，患者感知的疲劳程度越高，但总体相关性较差；4项研究[20-21，23，30]探讨了疾病恶化频率与疲劳之间的关联，结果显示，疾病加重次数较多者与没有或较少发作的患者相比，疲劳程度明显增高。若患者伴有其他合并症也会增加疲劳程度，如心脏病[17，23，48]、睡眠呼吸暂停综合征[32]、不安腿综合征[45]、衰弱[33，62]、疼痛[27，29，44，62]、咳嗽咳痰等呼吸道症状[15，17，30，39，59，61]。2 项研究[26，34]探究了炎性因子与疲劳的关系，其中C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平与疲劳呈正相关。此外，使用药物数量[20]、住院[52]和接受治疗的次数越多[30]，患者疲劳感知越明显。

2.5.3 躯体因素20篇文献研究结果[12-14，23，25，30-31，34-36，40，42-43，49，51，54-55，59-61]均表明，患者体力活动水平也是疲劳的预测因素之一。如患者自理能力越差[49]，残疾程度越重[61]，疲劳感越重；而运动耐力越强[35，60]，运动时间越长[23，52]，每周运动次数越多[52]，疲劳感越轻。5 项研究[16，19，24，56，59]分别对 COPD 患者肌肉力量与疲劳之间的关系进行了探究，结果发现，握力[16]、等长肌力[19]、股四头肌力量[24]、腹肌力量[59]、肩外展肌和肩屈肌力量[56]与疲劳负相关。3项研究[24，49，52]报告了体质指数（BMI）与疲劳之间的关系，患者BMI过高[24，52]或过低[49]都会促使患者疲劳。患者的睡眠质量也与疲劳密不可分[14，27，34，38，40，48]，睡眠障碍可以直接或间接地加重患者疲劳。

2.5.4 心理因素 疲劳作为COPD患者感受到的重大应激源，会导致许多负性情绪，其中焦虑与抑郁是较为常见的心理状况。在本次研究中有9项报道了焦虑与疲劳的关系[14-15，27，30，35-38，54]，14 项研究描述了抑郁与疲劳的关联[14-15，23-25，27-28，30，36-38，41，45，54]，结果均指出焦虑、抑郁水平与疲劳呈明显正相关。另外，运动恐惧症[57]、失志[51]、自我感受负担[47]等一系列情绪体验与更深程度的疲劳呈正相关。还有，COPD患者的疲劳程度与其对疾病的认识密不可分，自觉健康控制[50]和对未来的期望[28]与患者疲劳呈负相关；健康内外控常用来形容患者自我护理能力，倾向于外控行为的患者信心不足，倾向于内控者则病情控制较好，其总体水平也与疲劳呈正相关[51]。

3 讨论

3.1 COPD患者的疲劳评估工具分析 COPD患者的疲劳是一个复杂多维的概念，也有学者称其为相关性疲劳[4]，是身体、精神和社会状态的组合。然而，先前的研究只着重于患者身体方面的疲劳，例如膈肌疲劳，却忽略了其他层面的疲劳。由此，大多数评估工具的设计初衷都是测量身体疲劳，且大多是单维度的通用量表，而COPD患者的疲劳不同于其他疾病的疲劳，需要采用具有多维度的特异性量表，并且通过大型研究来进一步测量[30]。在测量疲劳的普遍程度时须考虑疲劳也是健康人存在的普遍现象[22]，因此在未来评估工具的设计方面须考虑正常疲劳和疾病异常疲劳的划分，不断在COPD患者和健康受试者之间进行比较、检验。此外，虽然较多的量表条目可以更准确地描述COPD患者的疲劳情况，但从量表的使用频率可以看出，较短的量表更易于管理，填答量表耗时更短，其完整性能得到更好的保证。量表的方便性是学者在选用评估工具时重要的考量因素，这提示评估工具的设计应尽量达到方便性和准确性的平衡。

对国内研究进行分析发现，在COPD患者疲劳研究中没有采用普遍认可的疲劳问卷/工具，每项研究都使用了不同的汉化版工具。我国尚未开发国产版COPD患者疲劳的特异性测量工具，从发文类型可以看出我国对COPD患者的疲劳调查研究较少，亟待通过国内外文献梳理及相应质性研究，编制出更准确、合理且适合我国COPD患者的特异性评估工具。

3.2 COPD患者疲劳研究现状与改进点 由于疲劳测量工具种类颇多、疲劳临界值和程度划分不同及同一量表在不同国家文化背景下的维度/条目变化，测出的疲劳发生率和程度也存在很大差异，这导致很难通过现状比较得出可靠的结论。评估工具的使用也存在一些问题，如使用频率较高的FACIT，部分学者将疲劳临界值定义为≤43分[13，16-17]，多数学者在研究中没有对临界值进行划分，仅通过描述笼统得出疲劳严重程度的结论[15，26，28，34，41，63]，而在 YANG 等[53]的研究中，其将疲劳分为轻、中、重度3个级别，这些划分标准不一致的情况都可能对疲劳的发生率和严重程度的结论产生一定影响。在使用FSS的几项研究中也出现此类问题，多数研究对疲劳的划分定义为各条目平均分≥4分即为疲劳、＜4分即为无疲劳[31-32，48，55-58]，但在INAL-INCE等[60]的研究中将≥4分定义为严重疲劳、＜4分定义为轻度疲劳，在CAVALCANTE等[45]的研究中将疲劳的划分定义为总分≥27分，各评分标准和评分结果具有一定的差异性。因此，明确COPD患者疲劳的划分标准至关重要。

3.3 COPD患者疲劳的影响因素分析

3.3.1 社会人口学因素 在人口学因素方面，婚姻状况、收入水平和吸烟习惯对疲劳的影响结论是一致的，但年龄、性别与疲劳的关系尚存在争议。年龄方面，一些研究报告[15，35，38，52，63]称，与年轻患者相比，老年患者的疲劳程度更高，而其他研究[14，20，44-45]则指出越年轻的患者疲劳程度越高，该差异的产生可能与所使用的评估工具不同有关。年龄较大的患者疲劳的主要原因多为躯体性，而年轻患者的疲劳原因多是心理社会性，即研究工具未能全面评估疲劳的多维性。性别方面，GOËRTZ 等[20]、MIRAVITLLES等[30]和KAPELLA等[38]的研究报道女性患者的疲劳更重，而THEANDER等[18]则指出COPD患者疲劳的频率、持续时间和严重程度在性别上未见统计学差异。这可能与研究对象中性别比例、区域差异及其他混杂因素有关，如部分研究的女性样本量较少且特征集中，导致结果具有一定的偶然性；不同国家（地区）的文化背景也可能存在两性社会分工上的巨大差异，引起该国家、地区的调查结果出现偏倚[28，30，38]。对于存在争议的人口学因素，有待学界开展更多以多中心、大样本、控制混杂因素的研究来继续探究。

3.3.2 疾病相关因素 先前一些研究认为COPD患者的肺功能水平会直接影响疲劳程度[14，30-31，38]，但本次研究纳入文献多数显示二者呈弱相关，其中一项纵向研究表明，尽管在4年随访期内，患者肺功能保持稳定，但严重疲劳的比例增长了一倍，这说明患者肺功能水平可能不是导致疲劳的直接因素[22]。许多研究证实患者存在呼吸困难可以独立影响患者疲劳程度，是疲劳的首要影响因素，尤其表现在生理功能上[23，27，31，42，44，56]；且CRP和TNF-α等炎性因子水平升高也会在一定程度上间接加重疲劳[34]。合并症的存在和疾病恶化也被确定为疲劳的危险因素，究其原因可能是其机制与疲劳的某些病理机制相同[30]。接受治疗的次数和药物数量与疲劳呈正相关，原因可能与药物的副作用及肺部药物对疲劳作用有限有关[20]。因此，这些疾病因素影响疲劳的潜在机制需要开展纵向前瞻性研究进一步挖掘。

3.3.3 躯体因素 COPD的典型特点之一是渐进性发展的运动限制，体力活动水平和外周肌力是患者疲劳的保护因素。经常进行体力活动可以使患者缓解肌肉萎缩，逐渐适应疲劳[52]；肌力相对较低的患者对主观身体疲劳的感知更强烈，因为随着疾病的加重会增加肌肉的消耗和代谢改变，导致肌力减退进而疲劳感知加重[56]。患者的营养状况也会对疲劳产生影响，患者的BMI过高会引起阻塞性睡眠呼吸暂停，从而扰乱睡眠导致患者白天出现疲劳和嗜睡[24]；而BMI过低会降低机体免疫功能及防御能力，影响呼吸肌生理结构及功能，造成肌力减退，损伤通气功能，加重疲劳[64]。此外，睡眠障碍作为一种严重的生物节律失调，会影响机体的正常昼夜节律，从而使人更容易出现疲劳[48]。提示应综合评估患者的身体功能，早期监测患者的体力活动水平、肌肉力量、营养情况及睡眠等各项指标，为患者制定安全且有效的干预方式。

3.3.4 心理因素 患者在面对疾病所带来不良影响时会产生不同的心理反应，若患者对疾病抱有积极的态度，相信健康由自己控制并对未来充满希望，常能促进产生健康生活的意识及相应的健康行为，从而缓解疲劳[50]；相反，若对疾病抱有消极的态度则会产生焦虑抑郁[15]、运动恐惧[57]、自我感受负担[47]及失志[51]等一系列负性情绪，进而增加疲劳程度。一些研究显示，影响COPD患者疲劳的心理因素通常与疾病相关因素和躯体因素伴随出现，互相交互、共同影响疲劳[12，30，37，38]。如 TÖDT 等[12]和 MIRAVITLLES 等[30]发现几乎所有临床抑郁、焦虑症状的COPD患者都经历过疲劳，且其肺功能水平较低，呼吸困难更严重；KAPELLA等[38]研究显示患者的呼吸困难、焦虑抑郁、睡眠障碍之间相互影响，共同作用于疲劳。LEE等[37]建立了一个结构方程模型，分析了COPD患者呼吸困难、焦虑、抑郁和身体功能表现与疲劳之间的关系，发现这些变量既可单独影响疲劳，也可作为中介，间接影响疲劳。因此，导致COPD患者疲劳的原因是复杂的，特定因素与疲劳之间的关联也只表明两者可能有着共同的潜在机制，并无因果关系。

综上，疲劳的测量工具在设计和使用方面须进一步完善，疲劳程度的划分标准不同导致现阶段无法得出疲劳的发生率及其程度的可靠结论。疲劳的具体病因和机制可能是复杂和多因素的，在未来的研究中需开展大样本的前瞻性纵向研究，并对混杂因素进行控制，进一步探索存在矛盾的因素，明确具体因果关系。疲劳是COPD患者的重要症状，护理人员应在研究和临床实践中给予更多关注，将疲劳加入常规的护理评估指标。如何制定个性化的干预措施，有效改善患者的疲劳症状是一项充满挑战性的课题，期待临床工作者和研究者联合去攻克。

本研究的局限性：（1）纳入文献语种为中/英文，导致其他语种文献排除在外，可能对结论产生一定潜在影响；（2）本次审查只对纳入文献进行分析，未进行严格的质量评价；（3）本次审查排除了会议摘要，可能错过一些前沿研究结果，限制结论的适用性；（4）本综述仅涉及评估工具、现状及影响因素，筛除了所有干预性研究，故无法对疲劳的机制做出准确判断，后续可进一步扩大研究主题范围；（5）文献主题、文献类型的划分及数据提取不可避免地有一些个人主观性，可能存在局限性。

作者贡献：王通负责文章的构思与设计、论文的撰写与修改；权海善负责研究的实施与可行性分析、文章的质量控制及审校，并对文章整体负责，监督管理；田博文、崔倩倩负责文献的筛选及整理；李莹、刘瑶、朱花花负责数据的提取与整理；所有作者确认了论文的最终稿。

本文无利益冲突。