高血压合并支气管哮喘：机制与管理

孙瑞，潘熠，谭爱华，王建新，王璇，张立晶*

我国约有2.45亿高血压患者［1］及4 570万哮喘患者［2］，我国城市地区门诊哮喘患者合并症的调查结果显示，哮喘合并高血压患者占16.4%，在哮喘合并症中居第2位［3］。我国1%～4%的高血压患者合并哮喘［4］。传统观点认为，哮喘和高血压是两个独立的慢性疾病，但近年来随着对疾病认识的不断加深，研究者们发现这两种疾病在发病机制上存在相似之处且相互影响。与非哮喘患者相比，哮喘患者更易患高血压［5］，血压水平与哮喘的严重程度相关［6］，且高血压患病风险随着肺功能的降低而增加［7］。此外，血压水平与哮喘控制不佳有关［8］，并且哮喘患者的肺功能下降与心血管相关死亡率增加有关［9］。因此，鉴于心血管功能受损和肺功能受损之间相互影响，且高血压合并哮喘人群因药物之间的相互作用可造成额外的健康和经济负担，深入研究二者在发病机制上的关联和对高血压合并哮喘患者的科学管理具有重要的公共卫生意义。

1 高血压与哮喘相互作用的机制

1.1 遗传因素对高血压和哮喘的共患具有重要意义高血压和哮喘的共同发病主要基于潜在的遗传变异。BRAGINA 等［10］和 ZOLOTAREVA 等［11］采用生物信息学的方法，对可能引起共同发病的基因进行了优先排序，发现对高血压合并哮喘发展影响较明显的是Toll样受体4（TLR4）、过氧化氢酶（CAT）、白介素（IL）10和ANG/RASE4基因。TLR4可诱导针对入侵病原体的炎性反应，参与病原体识别和先天免疫激活。TLR4缺乏后通过上调B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）受体、抑制Bcl-2受体凋亡来促进中性粒细胞浸润，从而导致气道高反应性和气道炎症恶化［12］。TLR4还通过调节NLRP3炎性小体来调节血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱导的平滑肌细胞增殖，从而影响高血压的发生与发展［13］。CAT是抗氧化系统的一部分，其过表达可以预防高血压［14］，且在哮喘治疗期间活性更强［15］。IL-10具有很强的炎症抑制作用，能够诱导T淋巴细胞对抗原的免疫耐受，也可诱导一氧化氮的产生。IL-10在哮喘人群中表达相对不足［16］，其表达上调也被证明可降低血压和使内皮功能正常化［17］。上述研究表明了炎性反应、血管生成和氧化应激在两种疾病共同发病中的重要性，这也与临床发现的哮喘和高血压发病有相同的病理、生理改变（如血管重塑、内皮损伤平滑肌细胞异常收缩和增生等）相一致。

1.2 系统性炎症是高血压和哮喘共同的发病基础 系统性炎症是高血压和哮喘的基础发病机制，也是其产生不良结局和造成疾病负担的基础［18］。研究发现C反应蛋白水平与肺功能的下降速度相关［19］。提示系统性炎症与高血压、哮喘之间有一定关系。

目前认为哮喘主要有两种内型：2型高炎症哮喘和2型低炎症哮喘。研究显示，哮喘合并高血压是典型的2型低炎症内型［20］。与2型高炎症内型哮喘患者相比，2型低炎症内型哮喘患者高血压的患病率更高［20］。研究发现，与2型低炎症内型相关的细胞因子干扰素γ（INF-γ）可促进M1巨噬细胞活化，直接导致血压升高及不良结局发生，同时哮喘患者的INF-γ水平升高与气道高反应性和重度哮喘发生相关［21］。高血压又可促使T淋巴细胞偏向以INF-γ应答增加和辅助性T淋巴细胞（Th）2应答降低为特征［21］。2型低炎症内型哮喘存在气道高反应性、支气管平滑肌肥大和增生、结构重塑和黏液分泌，血管张力和血压升高［22］。因此，合并高血压的哮喘患者主要表现为发病较晚、激素不敏感的难治性哮喘。

此外，IL-17在高血压发生及靶器官损伤中发挥重要作用。IL-17通过增加炎性递质（包括IL-6、IL-8、IL-10及C反应蛋白）释放，诱导血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖与迁移，促进气道重塑和气道高反应性［23］。而IL-17与哮喘的发病机制也密切相关，其水平升高与中性粒细胞浸润、气道高反应性和糖皮质激素不敏感相关。IL-17还可诱导呼吸道分泌细胞以及气管平滑肌分泌促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-6及嗜酸性粒细胞趋化因子等，这些细胞因子在气道炎症和重塑中发挥重要作用。

1.3 平滑肌激活 在VSMCs膜表面分布的钙离子通道和钾离子通道决定了动脉血管腔内径和血管张力，也是控制气道张力的最终执行者及各种炎性因子的作用靶点，直接影响气道张力。大电导钙激活钾通道（BKCa）是VSMCs上表达最丰富的钾通道，对支气管舒张功能、气道高反应性以及血管收缩和舒张的动态平衡发挥重要调节作用［24］。平滑肌细胞BKCa通道表达上调导致血管舒张功能障碍，原发性高血压患者平滑肌BKCa通道活性明显高于非高血压者［25］。同时，各种炎性因子如IL-4、缓激肽以及神经递质如乙酰胆碱、5-羟色胺可激活BKCa，参与气道平滑肌的收缩、增殖与迁移［24］。BKCa的活性与缺氧密切相关。哮喘引起的缺氧导致活性氧（ROS）产生的增加、细胞内钙的增加、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的调节异常，促进钾通道（BK）β1亚基表达的降低，导致BK对Ca2+敏感性降低，维持膜去极化，并触发L型Ca2+通道的激活，导致高血压的发生［25］。针对BKCa的治疗措施可明显降低气道平滑肌细胞的高反应性、血清中细胞因子水平及一氧化氮的产生，减轻炎性细胞浸润，故BKCa有望成为治疗气道过敏性炎症的新靶点［24］。

1.4 肥胖和代谢功能障碍 肥胖不仅是哮喘和高血压的主要危险因素，也是哮喘控制的重要影响因素。孕妇的肥胖可以引起后代哮喘风险增高，一项纳入了超过10万名参与者的荟萃分析发现，肥胖和妊娠期间体质量增加会增加后代儿童期哮喘的发生风险［26］。同时，肥胖也是高血压发生、发展的关键因素。由于肥胖导致的水钠潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统激活及脂肪因子等参与，肥胖者罹患高血压的可能性增加3.5倍，约60%的高血压可归因于肥胖［27］。对肥胖引发高血压和哮喘的机制进行研究发现，肥胖会增加气道高反应性的风险，许多伴有肥胖的哮喘患者常具有全身炎症、胰岛素抵抗和/或脂质代谢的改变所介导的Th1激活反应［28］。肥胖可使CD4细胞向Th1极化，也会使促炎性M1巨噬细胞的浸润，直接导致血压升高［29］。此外，白色脂肪组织中的脂肪细胞、炎性巨噬细胞分泌的IL-6可通过甲基化等过程直接导致哮喘和高血压的发生［30］。

1.5 膳食盐 膳食盐的摄入量与心血管系统疾病发生相关，高盐摄入与血压升高之间的关系已经被充分证实［1］。高盐摄入除了通过肾脏、交感神经系统和血管系统对机体产生影响外，还可通过Th17细胞对免疫系统产生影响。研究发现，高盐饮食通过改变肠道微生物组方式促进Th17细胞的生成，从而调节盐摄入量与高血压、哮喘之间的关系［31］。Th17细胞因子通过增加上皮来源的嗜中性趋化因子的分泌将嗜中性粒细胞募集到气道。上皮细胞分泌的IL-1β和IL-23在Th17的刺激下诱发中性粒细胞炎症［32］。此外，Th17细胞因子还诱导黏液细胞化生，并对气道平滑肌产生多效作用，导致气道变窄、不可逆性阻塞。此外，JAVAID等［33］研究发现哮喘患者的膳食盐摄入增加后，体内的组胺水平也显著增加，限制盐分摄入可改善哮喘症状，减少支气管扩张剂的使用。

2 高血压合并哮喘患者的管理

高血压合并哮喘患者的治疗管理应多管齐下，包括控制两种疾病、治疗其合并症以及改变生活方式。因降压药或哮喘治疗药物可能对血压或哮喘产生影响，因此最大限度地采取预防措施、尽量少用和慎用某些特定的降压药和哮喘治疗药物以及非药物治疗尤为重要。钙离子拮抗剂通过阻断或减少细胞外Ca2+向细胞内流动的数量，除能松弛血管平滑肌外，还可抑制支气管平滑肌收缩、组织肥大细胞释放组织胺等递质，降低肺血管阻力及舒张肺血管，故可成为高血压合并哮喘患者的首选用药。肾素-血管紧张素系统抑制剂在抑制哮喘气道重塑中效果显著，值得临床推广使用。病情不稳定的哮喘患者应禁用非选择性β-受体阻滞剂，并个体化使用选择性β1-受体阻滞剂。

2.1 高血压合并哮喘患者的降压治疗 《中国高血压防治指南（2018年修订版）》［34］指出常用的5大类降压药均可作为高血压合并哮喘患者初始降压治疗用药，但指南建议应根据特殊人群的类型以及合并症选择有针对性的药物进行个体化治疗。因此就合并哮喘的高血压患者而言，降压治疗应考虑哮喘与各种药物之间相关的问题，详见表1。

表1 降压药物的使用Table 1 The use of antihypertensive drugs and indications

2.2 β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂根据受体选择性不同，可分为非选择性β-受体阻滞剂（同时作用于β1和β2-肾上腺素能受体）以及相对的心脏选择性β-受体阻滞剂（主要靶向作用于β1受体）。一项Meta分析发现接受β-受体阻滞剂短期治疗可使哮喘患者的第1 秒用力呼气容积（FEV1）小幅度下降（-6.9%），但只有接受非选择性β-受体阻滞剂治疗的患者哮喘症状加重或反复发作［35］。此外，该研究还发现β-受体阻滞剂可使支气管哮喘患者对β2-受体激动剂的药物反应下降，其中选择性β-受体阻滞剂使药物作用减弱，但非选择性β-受体阻滞剂则可使药物作用消失。这就提示，β-受体阻滞剂可对支气管哮喘患者的药物治疗产生不良影响。但也有研究认为心脏选择性β-受体阻滞剂不会对轻中度慢性气道疾病患者的临床症状、肺功能以及急救药物的使用情况产生影响［36］。考虑到β-受体阻滞剂产生的支气管收缩效应及对β2-受体激动剂的治疗效果的影响，病情不稳定的哮喘患者或者重度气道阻塞患者应禁用β-受体阻滞剂。此外，大多数情况下并不推荐将β-受体阻滞剂用于高血压的单药治疗，对于合并心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭等强适应证时，可以使用心脏选择性β-受体阻滞剂（最好是小剂量）［34］。

2.3 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 使用ACEI可能会出现药物相关的咳嗽，可能与ACEI抑制缓激肽包括其他参与炎性反应的肽类物质的分解，以及增加缓激肽依赖性气道感觉神经纤维的敏感性有关。接近1/5的患者因咳嗽而停用ACEI。一项高血压合并哮喘患者的病例对照试验发现，使用ACEI与哮喘发病率增加有关，包括增加短效β2-受体激动剂（SABA）用量、增加急诊就诊或住院次数，以及增加全身性糖皮质激素用量［8］。目前ACEI已经成为主要的降压药物，且大多数哮喘患者可以耐受ACEI，因此哮喘合并高血压并非ACEI的禁忌证，哮喘合并高血压患者可选用ACEI作为一线降压用药。但临床医师应注意使用ACEI可能对少数哮喘患者产生的有害影响并需要及时做出鉴别及处理。

2.4 血管紧张素受体拮抗剂（ARB） ARB通过阻断血管紧张素Ⅰ型受体而发挥降压作用。研究发现与哮喘非急性发作期相比，急性发作期患者的AngⅡ和肾素水平明显升高［37］，这提示肾素-血管紧张素系统在哮喘的发病机制中可能发挥重要作用。研究进一步发现拮抗血管紧张素Ⅱ受体可显著降低过敏性哮喘小鼠肺泡灌洗液中免疫细胞的数量，并可降低Th2型（IL-4、IL-5和IL-13）和Th1型细胞因子（IL-2和IFN-γ）的表达，表明ARB具有潜在的抗过敏作用［38］。而通过抑制血管紧张素Ⅱ受体可减轻支气管高反应性，降低支气管平滑肌的收缩。此外，ARB也不会导致咳嗽或引起气道反应性增加，不良反应较少。近年来，血管紧张素转换酶2（ACE2）/Ang（1-7）/Mas受体途径被认为是哮喘的潜在治疗靶标［39］，因此可缓解过敏性气道炎症、降低气道高反应性和减缓气道重塑［40］。鉴于ARB可同时调节高血压和哮喘的靶向通路，且不影响ACE激肽酶的功能，不会导致咳嗽也不增加气道反应性，因此ARB有望成为作用于肾素-血管紧张素系统的高血压合并哮喘患者的首选降压药物。

2.5 钙通道阻滞剂 Ca2+依赖性的兴奋收缩偶联和刺激分泌偶联机制是哮喘病理、生理的中心环节，Ca2+参与支气管收缩、肥大细胞介质释放、迷走神经反射刺激，气道黏膜腺分泌、嗜酸性粒细胞趋化性甚至平滑肌重塑的全过程［41］。钙通道阻滞剂（CCB）有减少平滑肌收缩、缓解支气管痉挛、诱导支气管轻度扩张的作用，因此CCB有明确的抗哮喘作用，研究也发现其可改善肺功能［42］、改善重症哮喘患者的气道重塑。CCB是哮喘合并高血压患者的首选治疗［34］，尤其合并冠心病等心血管疾病是其绝对的适应证。

2.6 噻嗪类利尿剂 小剂量噻嗪类药物（单独使用或与其他药物联合使用）用于高血压的一线治疗。对于正在服用利尿剂和SABA的高血压合并哮喘患者，在增加茶碱和糖皮质激素用量情况下，可能进一步增加低钾血症的发生风险。此外，利尿剂还可增加血细胞容积，使支气管黏液分泌较少，影响排痰。因此正接受糖皮质激素、茶碱和大剂量β2-受体激动剂治疗的哮喘患者应慎用噻嗪类利尿剂。

3 高血压患者的哮喘药物治疗

哮喘治疗药物有β2-受体激动剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、茶碱类药物、抗胆碱药物、抗组胺药物、肥大细胞膜稳定剂、选择性Th2细胞因子抑制剂（甲磺司特）、重组人源化抗IgE单克隆抗体（奥马珠单抗）、抗IL-5单抗（美泊利单抗）等，其中某些抗哮喘药物对血压有影响［43］。

β-受体激动剂可升高或加重已有的高血压，频繁使用SABA也与心血管风险增加相关，可能导致或加重高血压。较大剂量的口服糖皮质激素可诱发水钠潴留，高血压是接受全身性糖皮质激素治疗后主要的心血管并发症，因此对于需使用口服糖皮质激素的哮喘患者需重点关注血压。同样，其可加重高血压或影响其他降压药物的降压效果。因此，应尽可能减少全身性糖皮质激素和β2-受体激动剂的使用。

吸入性糖皮质激素对血压的影响很小。应用低剂量吸入性糖皮质激素可控制气道炎症，有可能降低轻度哮喘患者的血压水平［8］。抗胆碱能药物和茶碱类药物在哮喘中应用广泛，其对血压影响较小。抗胆碱能支气管扩张剂可推荐给不能接受β2-受体激动剂的哮喘患者或由β-受体阻滞剂诱导的哮喘发作的患者。

IgE通过激活肥大细胞FcεR1受体参与血管的重塑，其中IL-6是关键介质之一，其通过促进ROS的产生并降低内皮细胞中磷酸化内皮一氧化氮合酶（p-eNOS）的水平，从而导致内皮功能障碍引起血压升高［44］。抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗能阻断IgE与炎性细胞上的FcεRI和CD23受体结合，从而减轻Th2型炎症免疫反应［45］，不仅能减轻哮喘症状与哮喘急性发作，还可显著减少口服激素量［46］。因此，抗IgE抗体可抑制AngⅡ诱导的病理性血管重塑和高血压，抗IgE治疗可能成为血清IgE水平高或有过敏性疾病史的高血压患者的新途径。

4 哮喘和高血压的非药物治疗

不良的生活方式（如高盐摄入、肥胖、吸烟、饮酒、久坐、体力活动减少等）可导致高血压和哮喘患病率的增加。改变生活方式（限钠、改变饮食结构、节制饮酒、健康饮食、规律运动、控制体质量、戒烟等）作为降压的一线治疗措施，不仅可增强降压的效果，且可显著改善高血压患者的预后，并可对哮喘的控制和预后产生有益影响［47-48］。

5 小结与展望

高血压和哮喘共病与共同的遗传失调、系统性炎症、不良生活方式均有关。平滑肌异常收缩和增殖、血管功能障碍和全身炎症是哮喘和高血压的共同特征。Th1型和Th17型炎症通路对高血压合并哮喘的影响机制值得进一步探讨。高血压合并哮喘患者药物治疗时需要考虑到降压药和哮喘控制药物之间的相互影响，推荐使用CCB、ARB作为高血压合并哮喘患者的首选降压药物。如降压效果较差或合并其他疾病可选择低剂量噻嗪类利尿剂和选择性β-受体阻滞剂。良好的生活方式对上述两种疾病的治疗具有重要意义。

作者贡献：孙瑞、潘熠、张立晶提出综述撰写思路；孙瑞、潘熠、王建新负责文献搜索、文献阅读，论文起草、撰写；谭爱华、王璇负责文章修改；张立晶负责最终版本修订，对论文负责。

本文无利益冲突。