慢性阻塞性肺疾病向“前”发展

白亚虎，高胜寒，纪思禹，尚金钰，董延春，宁康*

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸科常见的一类慢性气道疾病，其特征是不可逆的气流受限和持续的呼吸道症状。COPD的发病机制尚不完全明确，通常认为吸烟等有害颗粒或有害气体显著暴露导致的气道氧化应激、炎性反应是COPD发病的主要机制，同时遗传、年龄和性别、肺的生长和发育、社会经济状况等因素也在发病过程中发挥了一定作用。

目前，COPD已经成为世界第三大死亡原因，据报道，全球30岁以上人群COPD患病率约为11.7%［1］。2018年王辰院士牵头的“中国成人肺部健康研究”调查结果显示，我国40岁以上人群患病率高达13.7%，总患病人数近1亿［2］。另外，COPD患病率会随着年龄增长急剧上升，在我国老龄化程度日益加深的背景下，COPD带来的经济负担和社会负担会进一步加重。如何更好地预防和管理COPD，降低其患病率和死亡率，是临床研究和基础研究的重大任务。2021年新发布的慢性阻塞性肺疾病全球倡议（the global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）提出了一个新的概念：慢性阻塞性肺疾病前期（pre-COPD）［3］，这个概念不仅标志着COPD的研究领域向疾病前期进行了发展，同时也意味着COPD的防治理念向预防和早期干预进行了转变。这将对改善COPD患者的预后产生积极影响，进而达到降低COPD患病率和死亡率的目的。

本文文献检索策略：以“Pre-COPD，Early COPD，Mild COPD”为英文关键词检索PubMed、Medline、Web of Science；以“慢性阻塞性肺疾病前期、早期慢性阻塞性肺疾病、轻度慢性阻塞性肺疾病”为中文关键词检索中国知网、中国生物医学文献服务系统、维普网。检索时间为建库至2022年6月。文献纳入标准：慢性阻塞性肺疾病前期或早期慢性阻塞性肺疾病或轻度慢性阻塞性肺疾病的临床研究、基础研究，与本研究主题有关的指南/共识、综述。文献排除标准：与研究问题无关、重复发表、无法找到全文信息的文献，质量差的文献。

1 pre-COPD的发展历程

1.1 GOLD 0期 1998年，美国国家心肺和血液病研究所、美国国立卫生研究院和世界卫生组织共同合作，在遵循循证医学原则的前提下启动了GOLD，其目的是提高人们对COPD的认识，促使参与医疗的各方面人员共同努力来促进COPD的预防和管理。2001年GOLD颁布了第一版报告：慢性阻塞性肺疾病诊断、管理和预防全球策略（Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of COPD），在这份报告中根据气流受限程度，将COPD分为四个阶段即0期：“高危”阶段；Ⅰ期：轻度COPD；Ⅱ期：中度COPD；Ⅲ期：重度COPD［4］。其中GOLD 0期（GOLD stage 0）的特征可以概括为：存在危险因素（吸烟）和症状（慢性咳嗽和咳痰），且肺功能检查未发现气流受限的表现。对于一些人而言，GOLD 0期似乎还不是一个健康问题，但是这一阶段着重强调早期识别处于“危险”中的人群，并且在发展为气流受限之前进行干预。然而，在2006年GOLD修订版中这一概念被删除，原因主要有两点：（1）GOLD 0期人群的特征差异较大；（2）并不是所有GOLD 0期人群最终会出现气流受限［5-6］。

1.2 GOLD-Unclassified（Global Initiative for Obstructive Lung Disease-Unclassified，GOLD-U） 虽然GOLD 0期的概念被删除了，但大家发现没有气流受限但有慢性呼吸道症状的吸烟者更容易患有严重的呼吸道疾病，这一现象引起了越来越多的临床和科研工作者的关注。2011年，WAN等［7］首次尝试描述这部分群体的临床特点与影像学特征，他们将吸入支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）≥0.7且FEV1≤80%预计值（%pred）的吸烟者定义为GOLD-U，证实了体质指数（BMI）会影响肺功能，使FEV1和FVC成比例降低，但是FEV1/FVC却可能保持在参考范围内；同时研究还描述了GOLD-U群体的以下特点：（1）在GOLD-U群体中肺总量（TLC）和功能残气量（FRC）与BMI的关系不大；（2）种族（非裔美国人）、性别、糖尿病、充血性心力衰竭均有助于预测GOLD-U群体的发病。虽然这个观点和定义未能在以后的研究中被深入探索，但是WAN等［7］研究让大家认识到GOLD-U群体有一些不同于COPD患者的特点。

1.3 pre-COPD 随着现代医学的不断发展和进步，人们认识到在疾病的发生、发展过程，一般会经历一个过渡阶段，即从正常状态到疾病状态的特殊阶段，正确认识这一阶段，并加以管控和干预，对预防疾病的进展有着非常重要的意义。所以，在高血压和糖尿病的预防和诊疗中，临床越来越重视高血压前期和糖尿病前期的管理［8-9］。对于COPD，有些“高危”人群不符合目前COPD的诊断标准，但随着时间的推移，这部分人群出现气流受限的风险增高［5］。为了更好地识别这部分人群，在借鉴了医学其他领域分类方法的基础上，2018年，CELLI等［5］建议改进COPD的分类并提出pre-COPD的概念，2020年，HAN等［10］再次建议引入pre-COPD的概念，之所以形成这样的概念，是因为人们越来越清晰地认识到：当以肺功能定义的气流受限发生时，肺部已经发生了严重的呼吸道损伤。这种损伤的病理改变多集中在内径<2 mm的小气道内，且随着时间延长，病理损伤会逐渐累积加重，直至出现持续性气流受限。2021-11-15发布的GOLD 2022版报告澄清了四个容易混淆的概念，其中包括早期慢性阻塞性肺疾病（early COPD）、轻度慢性阻塞性肺疾病（mild COPD）、年轻人中的慢性阻塞性肺疾病（COPD in young people）、pre-COPD。2022年 MARTINEZ等［11］进一步详细阐释了以上四个概念，并提出对pre-COPD患者进行随机对照药物临床试验的必要性。至此，pre-COPD这一概念正式步入了大家的视野。COPD相关概念的特点见表 1［12］。

表1 COPD相关概念的特点［12］Table 1 Criteria for early detection of COPD

2 pre-COPD的定义及诊断标准

2.1 定义 根据GOLD 2022版报告的观点，pre-COPD是指：（1）有呼吸道症状（任何年龄段）；（2）有或没有可检测到的结构和/或功能异常；（3）当前没有气流受限；（4）随着时间的推移，可能发展或不发展为持续性气流受限。

20世纪80年代，SCADDING［13］提出疾病由四个关键特征来定义，包括临床特征、结构异常、功能障碍、病因。pre-COPD和COPD临床特征、结构异常和病因是相似的，关键区别在于功能，所以，是否存在肺功能定义的气流受限（即吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7）就是区分两者的关键［10］。

2.2 诊断标准 吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7为诊断COPD的标准，但其无法提示到COPD的早期变化。结合GOLD 2022版报告对pre-COPD的定义，无论患者是否有危险因素、是否有结构或功能异常，只要存在呼吸道症状且肺功能未发现气流受限的情况，即可考虑诊断为pre-COPD。

基于以上诊断标准可能会使很多人被诊断为pre-COPD，但是这部分人群并不均会发展成COPD，所以还需要进一步开发具有良好灵敏度和特异度并且能在临床上实施的诊断方法。CHEN等［14］曾提出活动记录仪可以提供患者大量的院外信息，以帮助了解和诊断pre-COPD。另外，一些筛查方法或许可以用来提高临床医生对pre-COPD的认识，例如基于危险因素和症状的筛查问卷［15］、胸部CT［16］、肺部磁共振检查（MRI）［17］、一氧化碳弥散量（DLCO）［18］和基于探针的共聚焦激光显微内镜（pCLE）［19］等。以上这些诊断方法和思路仍需要大规模临床试验来证实，同时也期待更多的方法和特异的标志物来帮助诊断pre-COPD。

3 pre-COPD的推动作用以及现实意义

3.1 提高COPD的早期诊断 早期诊断和干预以减少肺功能快速下降的“高危”个体，对于降低COPD的发病率和死亡率至关重要［20］。但是在全球范围内，大量的研究证据表明COPD的诊断率仍然偏低［21-22］，对COPD的早期干预带来了严重挑战。RAY等［23］在英国初级保健诊所中使用TargetCOPD评分识别未确诊的COPD患者，并邀请他们进行进一步的诊断评估，经过评估约16.6%的患者存在未确诊的轻度气流受限，约9.7%的患者存在未确诊的中度气流受限；12个月后，在这些未确诊的患者中也仅有10.6%的患者最终被诊断为COPD。PRETEROTI等［24］通过基于人群的病例发现策略，以评估在加拿大存在呼吸道症状的成年人中未确诊气流受限患者的患病率，在受试者中约20%的患者存在未确诊的气流受限。此外，据报道显示在有吸烟史的人群中未确诊COPD的患病率日本约为13.1%［25］，丹麦约为34.8%［26］。虽然不同的国家所报道的数据不尽相同，但是以上证据已充分表明部分COPD患者没有得到及时诊断，尤其是轻、中度COPD患者。

为了预防COPD和更好地进行稳定期管理，GOLD委员会早在2006版报告中就建议：任何存在呼吸系统症状和相关危险因素（如香烟烟雾和室内生物燃料）暴露史的患者均应考虑诊断为COPD。美国预防服务工作组（the US Preventive Services Task Force，USPSTF）也曾发表过一篇系统评价：鼓励临床医生积极发现存在危险因素的COPD患者，这些危险因素包括接触香烟或存在呼吸道症状等［27］。这些文献均强调临床工作者尽可能早地发现COPD患者，并加以管控。但是事实上，COPD在其早期阶段可能是无症状的，那些自我报告健康状况良好且没有合并症的人即使暴露于COPD的危险因素，也很可能被忽视［6］。此次GOLD报告中提出的pre-COPD概念，可以更大范围地发现COPD患者，并对他们进行积极的引导及干预，防止其进一步加重。

3.2 加强COPD的早期干预 FLETCHER等［28］从1961年开始，对800例30～59岁的西伦敦男性进行FEV1检测，每6个月测量1次，持续了8年，他们发现FEV1随着年龄的增长呈持续缓慢下降的趋势。此外，不吸烟者的FEV1下降缓慢，并且不会出现气流受限，而吸烟者存在“敏感”人群和“不敏感”人群，“不敏感”吸烟者的FEV1下降速度与不吸烟者相似，但“敏感”吸烟者的FEV1下降速度相对较快且最终会出现气流受限［29］。起初他们的研究成果并未得到大家的重视，直到现代队列研究描绘了从出生到死亡的肺功能轨迹［30］，人们才充分认识到了COPD的进展变化。根据现有证据以及COPD的病程进展，越来越多的学者开始达成共识：越早干预，COPD患者的肺功能恢复程度越大。

pre-COPD这一概念为预防和早期干预打开了新的机会之窗，早期干预措施包括戒烟、药物干预和肺康复等［31-32］。目前关于早期干预的临床数据及证据均是基于早期COPD或轻度COPD的，但这些证据均或多或少的对pre-COPD有借鉴意义，相信未来会有针对pre-COPD的临床研究。首先，戒烟是COPD早期干预的重点，可以减缓肺功能的下降［33］，降低COPD患者的住院率和死亡率［34］。SCANLON等［35］研究了3 926例患有轻、中度COPD的吸烟者，在5年内坚持每年对这些吸烟者进行肺功能测量，发现在患有轻、中度COPD的吸烟者中，戒烟者FEV1的年下降率仅为吸烟者的50%。BAI等［34］为了研究COPD患者的影响因素，纳入204例患者并随访了5年，发现持续吸烟组的死亡风险明显高于戒烟组，提示戒烟可以显著影响COPD的自然进程。此外，樊静等［36］调查了2014—2015年5 791例≥40岁吸烟COPD患者的戒烟情况，结果显示，这部分人群的戒烟率为25.0%，成功戒烟率为19.1%，戒烟比为23.1%，由以上数据可以得出，我国COPD患者的戒烟情况仍不容乐观，需要进一步加强COPD患者戒烟的健康教育，劝诫COPD患者积极主动地戒烟。其次，药物治疗在COPD患者的干预中起着关键作用，越来越多的证据支持常规药物治疗对早期COPD患者的益处［37］。无论是UPLIFT试验［38］，还是TORCH试验［39］均证实了相对于安慰剂，药物干预（噻托溴铵或沙美特罗/丙酸氟替卡松）可以减缓肺功能的恶化，改善健康相关生活质量和降低死亡率。并且，LI等［40］研究证实在早期COPD患者中，停用噻托溴铵后FEV1和FVC的年下降率与对照组没有差异，表明停用噻托溴铵后会导致肺功能的改善得不到持续维持。最后，肺康复是一种有效的非药物干预措施，适用于所有阶段的COPD患者。一项系统评价表明，肺康复显著提高了轻度COPD患者的运动能力和与健康相关的生活质量［41］。另外SAHIN等［42］研究证实，吸烟的COPD患者同样可以从肺康复中获益。

3.3 减轻家庭与社会负担 随着我国老龄化程度的日益加深，COPD的患病人数也会不断上升，这将给家庭和社会带来沉重负担。据报道，美国每位COPD患者每年的住院费用是6 852美元，中国每位COPD患者每年的住院费用是1 477美元［43］。除了以上住院费用外，COPD患者还面临着门诊费用以及其他与诊疗相关的费用，如交通费、住宿费和营养费等［44］。另外，COPD作为全球致残的重要疾患之一，不仅会造成患者本人劳动力的丧失，还会使家庭成员在照顾COPD患者时承担不同程度的负担和压力。

众所周知，疾病的治疗费用会随着疾病的严重程度加重而显著增加，而预防和早期干预可以有效地延缓疾病进程，进而减轻家庭和社会的经济负担。MENN等［45］比较了轻度和中度COPD患者与无COPD受试者之间的医疗保健利用率，并计算了相关的直接医疗费用，发现与无COPD受试者相比，轻度COPD患者的直接医疗费用高出14%，而中度COPD患者的直接医疗费用则高出75%，这一发现突显了预防和旨在早期诊断和延缓疾病进展的干预措施的经济重要性。pre-COPD的提出可以在更大程度上引起人们对COPD预防和早期干预的重视，推动COPD的早期防控工作，以较低的成本取得较高的健康绩效。

4 总结与展望

2019年第18个“世界慢阻肺日”的主题是“All Together to End COPD”，这样的愿景最终能否实现？SORIANO等［46］预测到2040年，只有东亚、南亚和大洋洲的COPD死亡率仍将偏高，而世界其他地区的死亡率将远低于0.03%。同时，AGUSTI等［47］认为根除COPD有可能在本世纪内实现。为了实现这个愿景，中国需要在防控COPD方面做更多的工作，才能不落后于世界其他地区。在2019年，《健康中国行动（2019—2030）》中慢性呼吸系统疾病防治行动是十五项重大行动之一，这份文件为呼吸界医务工作者设定了目标，也指明了前进的方向［48］。与此同时GOLD 2022版提出了pre-COPD的概念，再次给呼吸界医务工作者提供了机遇，这将会为COPD的预防提供更广泛的基础人群，也为科研工作者研究COPD提供了新的视角。更重要的是，更多潜在的“高危”人群将得到重视，进而使COPD的防治前线得到前移，延缓甚至是防止pre-COPD向COPD进展。

作者贡献：白亚虎、宁康负责文章的构思与设计，对文章整体负责，监督管理；白亚虎制定检索策略并撰写论文；高胜寒、纪思禹、尚金钰负责文献检索、收集；董延春负责文章的可行性分析及中英文论文修订。

本文无利益冲突。