基于远程医疗的阻塞性睡眠呼吸暂停诊疗新模式的建立：一项非劣效随机对照试验研究方案

衣荟洁，廖欣意，皮梦媛，许力月，张驰，董霄松，韩芳*

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是由于睡眠过程中上气道完全或部分塌陷，导致睡眠期间反复发生呼吸变浅或暂停，其对机体的危害主要是睡眠中发生的间歇性低氧血症和睡眠结构的破坏。未经诊疗的OSA极易合并心脑血管、内分泌代谢等多系统、多器官疾病，并与焦虑、抑郁、认知功能受损及生活质量降低密切相关，严重者可发生睡眠猝死［1］。2019年“阻塞性睡眠呼吸暂停与全球经济负担”报告显示，OSA全球患病率由10年前的2%～4%上升到24%以上，其中我国OSA患病人数居全球首位，达1.76亿［2］。然而，我国人群对OSA认识不足，就诊率及治疗率较低。

目前OSA的诊断和治疗均在医院的睡眠中心进行，由专业的睡眠技师进行整夜多导睡眠监测（Polysomnography，PSG）并进行数据分析，但患者等待时间长，偏远地区患者需要经过长途跋涉才能就诊，并且就诊期间患者的睡眠还会因就诊环境的改变而受影响。随着新技术的发展，新型远程居家医疗模式使得OSA患者的居家诊断和治疗成为可能，OSA患者无需前往睡眠中心即可得到睡眠医师使用现代远程技术提供的诊断和治疗。在远程居家医疗模式中使用家庭睡眠呼吸暂停监测（home sleep apnea testing，HSAT）完成OSA的诊断，HSAT或称便携式监测仪（portable monitors，PM），亦称中心外监测仪（out-of center testing devices，OCST）具有准确度较高、导联少、操作便捷的优势［3］。患者可在家中自行完成佩戴及睡眠监测，无需专业睡眠技师值守，且对患者来说花费更少，在医疗条件较差的偏远地区亦有较好的普及性［4］。2017年美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）新版指南中指出，对于无严重合并症且高度怀疑中、重度OSA的成人患者，推荐使用PSG或使用技术完善的HSAT进行诊断，若单次HSAT结果阴性，可选择PSG来诊断OSA（强烈推荐）［5］。

此外，在远程医疗中，于睡眠中心通过PSG进行人工压力滴定治疗已被自动调整的气道正压通气（automatic continuous positive airway pressure，APAP）治疗所取代。人工压力滴定的目标是逐渐上升压力，直至消除所有的阻塞性呼吸事件，最终确定适合患者的压力参数进行持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗，而具有自动调压功能的呼吸机可持续探测患者睡眠中的呼吸事件，并根据其上气道的阻塞程度提供最适治疗压力。与PSG人工压力滴定的CPAP治疗模式相比，APAP治疗能够有效降低治疗压力，极大地增加患者治疗的舒适度，并且操作简便、费用较低。2019年AASM发布的成人阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者治疗指南指出，APAP和CPAP一起被列为成人OSA长期治疗的首选［6］。目前，国外应用最广泛的智能型呼吸机是Airsense10（澳大利亚瑞思迈公司生产），其可通过内置传感设备监测患者长期使用气道正压通气（PAP）治疗的依从性，相关指标可以通过机器自带的远程传输系统传到云平台，并与医生的客户端相连接，及时发现患者呼吸机治疗过程中存在的问题，相关参数如呼吸机治疗压力、湿化程度以及呼气末压力释放等亦可实现远程调节。然而如何研发家庭诊断、治疗、随访为一体的OSA管理系统，建立整套的跟踪管理体系是目前全球在该领域的研究热点，亦是我国亟待解决的问题。本研究将基于互联网及日趋成熟的远程医疗现代通讯技术搭建一个睡眠疾病诊疗与多种新兴远程医疗技术相结合的个性化、交互式交流平台，并与传统的OSA诊疗模式进行对比，旨在探索出一套适合中国国情的中心医院-社区-家庭医疗一体化的OSA患者远程居家医疗新模式。

1 进行试验设计并确立假设

1.1 主要目标 对新型管理体系的临床效能进行分析，比较远程组和门诊组的OSA患者经过3个月APAP治疗后的功能性结果，主要的测量指标是治疗后睡眠功能性结局问卷（Functional Outcomes of Sleep Questionnaire，FOSQ-10）评分与基线的变化。同时，本研究还将比较两组接受APAP治疗患者每天使用APAP的平均时间，即呼吸机治疗的依从性。

◆假设（1）：远程组OSA患者FOSQ-10评分的平均变化不低于门诊组。

◆假设（2）：与门诊组相比，远程组OSA患者每天APAP治疗的时间不低于门诊组的0.75 h。

1.2 次要目标 对新型管理体系的成本效益分析，即卫生经济学评价，比较远程组与门诊组在OSA治疗相关费用和质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）方面的差异，并进行满意度评估。

◆假设（1）：与门诊组相比，远程组与治疗相关的卫生花费将更低，QALYs平均低于门诊组，远程组更具有成本经济效益。

◆假设（2）：远程组OSA患者的APAP治疗可接受度及满意度不劣于门诊组。

2 明确研究对象与方法

2.1 研究对象 招募自2019年5月因打鼾到睡眠中心就诊者，与患者沟通后，满足入组标准并自愿参与研究的患者将签署知情同意书，不符合条件或拒绝参加的患者将安排进行常规临床管理。本研究经北京大学人民医院医学伦理委员会批准（2015PHB187-01），受试者均签署知情同意书，并于中国临床试验注册中心注册（注册号：CHiCTR2000030546）。

2.1.1 纳入标准 （1）年龄≥18岁；（2）可疑OSA，并被推荐到睡眠中心做HSAT；（3）可以上网、收发电子邮件和接打电话；（4）近3个月居住于北京（被随机分配到门诊组的患者能够往返于睡眠中心）；（5）中文表达流畅。

2.1.2 排除标准 （1）不能或不愿提供知情同意及填写所需问卷；（2）曾被诊断为OSA、中枢性睡眠呼吸暂停、陈-施呼吸（cheyne-stokes breathing，CSB）、肥胖低通气综合征或者发作性睡病；（3）曾用PAP、外科手术治疗或者目前需要吸氧治疗；（4）近2个月身体状况不稳定，如被诊断为肺炎、心脏疾病、甲状腺疾病、抑郁症或精神病、肝硬化、癌症等；（5）过去3个月内经常倒时差或工作时间不规律（夜班工作者）；（6）妊娠或没有避孕措施的育龄妇女；（7）因视力（无法阅读）或听力（无法电话沟通）障碍影响日常生活活动。

2.2 试验流程

2.2.1 研究对象随机分组 随机化由Excel中“RAND（）”公式完成，计算机生成的随机化方案自动将符合条件的患者分配至远程组或门诊组。随机分组编号将按顺序排列并密封在信封中，只有在患者签署知情同意书后，研究者才可打开信封，了解患者分组情况。本研究为单盲试验设计，研究者需要了解患者的分组并开展后续针对性随访，患者不了解试验分组情况，仅被告知所在分组的诊疗及随访计划，并根据研究者指令完成定期随访，患者在研究过程中可以随时退出，研究者需记录患者退出原因。

2.2.2 研究对象临床治疗路径 患者的临床治疗路径及数据收集见表1。

表1 临床治疗路径及数据收集Table 1 Clinical treatment pathway and data collection

◆远程组患者在该研究的REDCap网站（数据库在线管理及调查平台）上完成人口统计学、睡眠相关问卷，门诊组患者于门诊就诊期间在睡眠中心填写与远程组相同的纸质问卷。患者均进行HSAT，远程组患者通过人民睡眠公众号上关于如何执行HSAT的视频说明进行操作，门诊组患者接受睡眠医师的现场指导。HSAT结束后，睡眠医师将通过远程视频/电话对远程组患者进行睡眠呼吸暂停严重程度评估，门诊组患者前往睡眠中心由睡眠医师进行评估。经评估后所有被诊断为OSA的患者将接受为期3个月的标准化APAP治疗，并在第1周每天接到1位经验丰富的睡眠医师的评估电话。在1个月和3个月时，睡眠医师将通过电话/视频对远程组的参与者进行随访，并提示其在REDCap网站上完成对应的随访问卷。

◆门诊组患者将在睡眠中心挂号就诊，并完成相同的纸质问卷。除在1个月和3个月的访视点外，睡眠医师还可根据患者的临床情况进行额外的电话/视频或门诊随访。所有额外的电话/视频或门诊随访的类型、次数和持续时间将被记录在REDCap网站上。

2.2.3 问卷评估 （1）使用FOSQ-10问卷评估与呼吸暂停相关的日间功能，FOSQ-10 由WEAVER在2009年改编［7］，通过对原始FOSQ-30每个分量表中的条目进行筛选，最后确定5个维度共计10个条目，包括：一般情况（2个条目）、活动水平（3个条目）、警觉性（3个条目）、社会功能（1个条目）和性关系（1个条目）。每个条目得分为1～4分（1分=非常困难，2分=中等困难，3分=有点儿困难，4分=没有困难），总分5～20分，分数越高，代表OSA患者的功能状态越好［8］。（2）使用Epworth睡眠量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）评估患者日间嗜睡情况，ESS是目前国际公认较为简易的评估嗜睡程度的量表，包括8个条目，总分0～24分，分数越高代表白天嗜睡情况越严重［9］。（3）使用健康调查12条简表（Health Survey Short Form 12，SF-12）评估患者生存质量，SF-12是美国波士顿研究所开发的通用型简明健康调查问卷SF-36的简化版本，共12个条目，每个条目均按5级评分，采用美国评分方法经过系数转化计算可得到SF-12生理总得分（physical component summary，PCS）和心理总得分（mental component summary，MCS），PCS包括身体功能、角色限制、身体疼痛和一般健康问题。MCS包括关于活力（能量/疲劳）、社会功能、情绪问题导致的角色限制和心理健康问题，总分为0～100分，分值越高说明其主观感觉越好、越健康，≥50分代表高于平均功能，<50分表明低于平均功能［10］。SF-12的Cronbach's α系数为 0.80，分半信度为0.72［11］。（4）使用欧洲五维健康指数量表（Euro Qol Five Dimensions Questionnaire，EQ-5D）进行健康状况评估，EQ-5D包括5个维度，分别是行动能力（mobility）、自我照顾（self-care）、日常活动（usualactivity）、疼痛或不舒服（pain/discomfort）和焦虑或抑郁（anxiety/depression），每个维度有3个水平，分别是没有困难、一些困难和极度困难，对应1～3分，利用普通人群效应值积分体系可将EQ-5D得分转换为健康效用值［12］，并计算QALYs；EQ-5D量表在全球范围内广泛应用，是衡量人群健康相关生命质量的首选方法。

上述问卷调查门诊组患者填写纸质版，远程组患者问卷将由Redcap数据库在线管理及调查平台发送至其邮箱。所有患者在呼吸机滴定后完成满意度调查问卷。APAP治疗1个月及3个月后，所有参与者在完成上述睡眠相关问卷的基础上，增加一项APAP治疗随访问卷，搜集患者在APAP居家治疗过程中存在的问题。

2.3 HSAT HSAT用于研究对象OSA的诊断。采用3型便携式监测设备NOXT3，记录鼻气流、胸部和腹部运动、脉搏血氧仪、鼾声音量和体位。患者完成HSAT监测后，监测结果由1名经验丰富的睡眠医师进行判读，该医师对随机化分组不知情，也不参与研究对象的管理，研究者根据睡眠医师出具的诊断报告，对需要治疗的患者安排进一步的呼吸机治疗方案。本研究使用NOXT3分图软件，按照AASM的标准手动评分［13］。在HSAT中，呼吸暂停定义为呼吸气流信号峰值较基线时下降≥90%，下降持续时间≥10 s；低通气定义为呼吸气流信号峰值较基线时下降≥30%，下降持续时间≥10 s同时伴有氧饱和度减少≥3%。呼吸事件指数（respiratory event index，REI）为HSAT中每小时呼吸事件发生的次数。根据《国际睡眠障碍分类第三版（International Classification of Sleep Disorders，Third Edition），ICSD-3》［14］，两组中REI≥15次/h或5次/h≤REI<15次/h且伴有嗜睡、夜间憋醒、合并高血压或2型糖尿病等OSA相关症状的受试者诊断为OSA。对APAP治疗感兴趣的患者将进入APAP治疗流程。需要双水平PAP和/或需要氧疗PAP的OSA患者将被排除，被诊断为中枢性睡眠呼吸暂停/潮式呼吸的OSA患者将被排除，并转介给其他睡眠医师进行进一步治疗。远程组：睡眠医师通过医院信息中心开放的外网平台与患者进行视频或电话沟通，详细解读监测报告，并告知患者后续治疗流程。门诊组：睡眠医师将在睡眠中心与患者进行面诊，解读报告并告知后续治疗流程。

2.4 APAP治疗滴定 诊断为OSA且自愿接受呼吸机治疗的患者，将继续开展为期3个月的APAP治疗（S10 Auto SetTMPlus C，ResMed，澳大利亚）。两组患者前往睡眠中心领取呼吸机，睡眠医师帮助患者选择面罩（Migrate Fx，ResMed，澳大利亚），向患者介绍APAP治疗的工作原理、治疗的好处以及如何避免和处理可能出现的不良反应，演示如何操作和维护APAP设备。患者的APAP压力设置均为6～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。在完成APAP滴定后，远程组患者在家中通过REDCap网站完成满意度调查，而门诊组的参与者将在睡眠中心完成相同的纸质问卷。研究人员均可以在ResMed的Airview呼吸机治疗远程管理平台网站访问参与者的每日APAP治疗数据。

2.5 APAP治疗随访 APAP治疗的第1周，每天由经验丰富的睡眠医师对两组患者进行电话随访。睡眠医师将审查APAP治疗的依从性数据，评估患者对APAP治疗的反应，询问是否存在限制APAP使用的障碍，并就如何克服这些问题提供建议。远程组患者，睡眠医师对其进行为期1个月和3个月的视频/电话随访，并在网站上完成调查问卷。门诊组患者，睡眠医师对其进行为期1个月和3个月的门诊随访，并完成与远程组相同的纸质版问卷。在两组患者治疗期间，睡眠医师可根据患者APAP治疗情况，通过无线方式调整APAP压力范围，并告知患者。无法耐受APAP或拒绝治疗的患者将由睡眠医师进一步评估和管理。经过3个月的APAP治疗，患者将到睡眠中心归还呼吸机。

2.6 时间/经济花费及其转换 收集研究期间所有与诊断治疗相关的费用，记录时间花费及经济花费。

◆与OSA诊疗相关的直接时间花费包括：首次与睡眠医师面诊、研究者安排睡眠技师为患者设置HSAT及初始化HSAT、告知患者如何下载和使用HSAT、对HSAT评分、安排患者与睡眠医师进行HSAT后评估、视频/门诊解读HSAT、准备并设置APAP、告知患者如何使用APAP、第1周电话随访、1个月远程/门诊随访、3个月远程/门诊随访。

◆非直接相关的花费包括：首次就诊路程花费、首次就诊请假时间、归还HSAT路程花费、归还HSAT请假时间、HSAT报告解读门诊路程花费、HSAT报告解读门诊请假时间、领取APAP设备路程花费、领取APAP设备请假时间、1个月随访路程花费、1个月随访请假时间、3个月随访路程花费、3个月随访请假时间。

◆将所有的时间花费换算为经济花费，具体换算标准为：首次与睡眠医师面诊时间换算为首次就诊产生的挂号费；睡眠技师在诊疗过程中的时间花费按每月工资10 000元、工作日21.75 d计算；患者因就诊产生的请假时间按每月工资10 000元、工作日21.75 d计算，得到误工费。

2.7 样本量计算 本研究主要目的是验证主要目标远程医疗管理的临床效能不劣于传统门诊管理模式。两种管理模式的临床效能将通过治疗前和APAP治疗3个月后的FOSQ-10问卷得分的变化以及治疗期间APAP依从性来衡量。根据以往研究，FOSQ-10问卷得分提高小于1分则视为无临床意义的非特异性改变，因此FOSQ-10问卷得分平均改善的临床非劣效界值定义为-1分［15］。那么FOSQ得分的非劣效性假设可表示为：H0：ΔTΔP≤-1 vs. H1：ΔT-ΔP>-1，其中“T”代表远程组，“P”代表门诊组。若SD=2.80，检验效能85%，拒绝H0所需要的每组样本量为128例。基于目前转诊患者的数据，预期入组的受试者中有20%不患有OSA，此外，预计有20%确诊OSA的患者和接受APAP治疗的患者会中途退出试验，本试验计划招募356例受试者，并随机分配至门诊组和远程组各178例。

2.8 统计学分析 采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，计数资料以相对数表示。对各组的观察结果进行偏相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义，以探索可能对最终研究结果造成重要影响的协变量。若发现存在协变量，本研究将控制影响治疗效果和FOSQ-10问卷得分变化的协变量重新进行非劣效性验证。

◆主要目标通过评价基础水平和治疗后的FOSQ-10问卷得分、APAP平均使用时间，确定远程医疗管理的临床效果是否不劣于传统的面对面医疗模式。本研究中涉及的纵向数据主要采用混合效应模型分析，该模型可充分利用收集到每个患者各个随访节点的数据，并可对随机分组后仍存在的组内偏差进行校正。对FOSQ-10问卷得分变化进行分析时，基础水平将被预设为该模型中的协变量。对非正态分布的纵向数据，使用广义线性混合模型进行分析。

◆次要目标从医疗系统的角度来探索远程医疗治疗OSA的成本效益是否高于传统医疗模式，进行成本效益的分析。计算两组间的时间总花费、经济总花费、QALYs以及成本/QALYs的差异，并运用混合效应模型分析两组间总花费随时间变化的差异。QALYs=质量调整寿命曲线下面积积分，成本/QALYs=两组成本差值除以两组QALYs差值。成本效果比的可信区间通过Fieller准则计算。

◆缺失数据处理方法：本研究首先将沿用末次观测值来填补缺失值，并使用敏感性分析评估数据缺失偏离随机的程度对不同多重填补模型准确性的影响，从而比较不同数据缺失机制下各个填补模型的预测效果和灵敏度。若预测参数不完整，本研究将使用多重填补法（SAS PROC MI）通过已知值预测缺失值，构建完整的数据集，得到最终推断结果。

2.9 质量控制 为了监测可能存在的选择性偏倚，跟踪所有潜在研究对象中同意入组的人数，已签署知情同意书的人数，不符合入组标准的排除原因，以及研究对象无法完成研究方案的原因。患者退出该研究后，需要进行最后一次的研究访问，以评估患者的安全。

3 研究进展

本研究自2019年5月起纳入研究对象，至2021年8月，本研究已完成研究对象的纳入，总计356例，并计划在完成最后一例研究对象的跟踪随访后，使用改良的意向性处理和符合方案集分析，分别对预期结果进行验证（图1）。

图1 每月入组人数统计Figure 1 Number of cases enrolled per month from May 2019 to August 2021

4 小结与展望

OSA是一种慢性病，其发病率高、并发症多、潜在危害大，且近年来发病年龄有年轻化趋势，越来越受到临床工作者的关注。我国目前约有80%的OSA潜在患者尚未得到及时诊断和治疗。远程医疗以其便捷、交互性、高效、共享、连贯及突破时空限制的优势越来越多地被应用于慢性病的诊治管理中。本研究通过随机干预试验对新型远程医疗模式和传统的面对面医疗模式诊断和管理OSA患者的多项指标进行比较，该研究结果可以向临床医生、管理工作者和其他相关人员阐述新型远程慢性病管理模式的临床效能和成本效益，从而为今后进一步完善相关步骤，设计出更有效、更切实可行和更容易大范围推广的远程医疗模式奠定基础。

作者贡献：衣荟洁、皮梦媛负责论文起草、初步撰写；廖欣意负责资料收集及受试者纳入；许力月、张驰提出研究思路，设计研究方案；董霄松、韩芳负责最终版本修订与审校；韩芳对论文负责。

本文无利益冲突。