疲劳对慢性阻塞性肺疾病患者急性加重影响的前瞻性队列研究

方紫妍，李雪儿，杨雪凝，柳静，杨从艳，章凤，Akimana Sandra，汪艳，张静

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一类与有害气体及有害颗粒引起的异常炎性反应相关的常见慢性肺部疾病。COPD以持续性呼吸道症状和气流受限为主要特征，可发展为呼吸衰竭等严重疾病，有较高的致残率、病死率。我国COPD患者近1亿，给家庭及社会造成巨大经济压力［1］。COPD急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）指COPD患者在短期内病情出现持续恶化（如呼吸困难、咳嗽或咳痰症状加重）并可能需要改变其基础用药方案的一种临床状态［2］，是导致患者预后不良甚至死亡的重要原因［3］。疲劳是主观上自觉精神疲倦、困乏无力的一种不适感觉［4］，也是继呼吸困难之后的COPD第二大常见异常临床症状，但临床对疲劳的相关研究远不如呼吸困难，也常被护理工作所忽视［5］。有研究表明，疲劳与COPD患者的急性加重及预后密切相关［6-7］。本研究通过对COPD患者进行前瞻性研究，探讨疲劳对AECOPD的影响，旨在为AECOPD的早期预测、疾病自我管理等提供更多参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 以便利抽样法选取蚌埠医学院第一附属医院、蚌埠医学院第二附属医院、蚌埠市第三人民医院于2019年3月至2020年10月收治的COPD患者597例。纳入标准：（1）达到“COPD全球倡议最新指南诊断标准”［8］中“COPD稳定期”诊断标准的患者；（2）经治疗后已出院，并能接受长期随访；（3）无语言、意识障碍，能够理解、配合并自愿参与本研究。排除标准：（1）预计总生存期<12个月；（2）合并严重肝、肾功能不全、心脑血管疾病；（3）研究期间失访或死亡；（4）临床、随访资料不完整。本研究经蚌埠医学院伦理委员会审核批准，批号［2020］第053号，患者及其家属均知情同意。

1.2 资料收集

1.2.1 调查方法 由有经验的医师记录入院患者基本情况，包括性别、年龄、文化程度、婚姻状况、居住方式、合并症、吸烟史（有吸烟史：一生中吸烟时间连续或累计达 6 个月或以上；无吸烟史：一生中吸烟时间连续或累计不超过6个月，或吸烟时间虽累计超过 6 个月但本研究开始时已连续 2年未吸烟）、家庭月收入等一般资料；测量患者肺功能，记录第一秒用力呼气量占其预计值百分比（FEV1%），使用六分钟步行距离测试（6MWD）评估患者运动能力。

1.2.2 AECOPD诊断标准 有COPD病史患者出现如下症状，即可诊断为AECOPD：气促突然加重，伴喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加，痰液颜色和/或黏度改变以及发热等症状超过日常变异范围［2］。

1.2.3 疲劳量表（FS-14） FS-14由英国学者WONG等［9］研发，用于测量社区或临床患者疲劳程度。FS-14含躯体疲劳和脑力疲劳2个维度，共14个条目，每条目采用0～1分的两级评分方式（躯体疲劳最高8分，脑力疲劳最高6分）；各条目评分累加为量表总分，最高14分；总分≥5分提示患者存在疲劳症状，分值越高表示疲劳越严重［10］；Cronbach's α系数为0.88～0.90。

1.2.4 BODE指数 BODE指数由CELLI等［11］于2004年提出，其通过结合体质指数（BMI）、FEV1%、改良版英国医学研究委员会呼吸困难量表（mMRC）和6MWD，综合评价患者的营养状况、气道受限程度、呼吸困难程度和运动能力，已有研究证实其对患者肺功能的预测效果优于单一指标，是一种新型全面的肺功能评估方式［12-13］。计分方式：（1）BMI≤21 kg/m2计1分，反之计0分；（2）FEV1%≥65%计0分，50%～64%计1分，36%～49%计2分，<36%计3分；（3）mMRC评分≤1计0分，评分为2计1分，评分为3计2分，评分为4计3分；（4）6MWD结果≥350 m计0分，250 m～349 m计1分，150 m～249 m计2分，≤149 m计3分。BODE指数总分0～10分，共分4级，1级：0～2分；2级：3～4分；3级：5～6分；4级：7～10分，BODE指数越高说明患者预后越差。

1.2.5 医 院 焦 虑 抑 郁 量 表（HADS） HADS由ZIGMOND等［14］于1983年制订，包括焦虑（HADS-A）和抑郁（HADS-D）2个分量表，用于评估患者的焦虑和抑郁症状。每个分量表含7个条目，每条目计0～3分，各条目评分累加为量表总分，最高21分，分值越高说明患者焦虑/抑郁症状越严重。评分标准：总分0～7分，无焦虑/抑郁症状；总分8～10分，有轻度焦虑/抑郁症状；总分11～14分，出现中度焦虑/抑郁症状；总分15～21分，出现严重焦虑/抑郁症状。HADS的Cronbach's α系数为0.91，灵敏度≥0.80，特异度≥0.80，各分量表内部一致性及重测信度较高［15］。

1.2.6 随访 通过医院出院管理科，对已达稳定期并出院的患者进行电话或社区上门随访并记录相关资料，对AECOPD患者于出院1个月后进行随访，确认其达到稳定期后再纳入本研究。每3个月对纳入研究的患者随访1次，跟踪随访1年，第4次随访截止日期为2021年11月。

1.2.7 COPD评估测试量表（CAT） CAT由JONES等［16］于2009年提出，用于评估COPD患者的自我症状和生活质量，能全面反映患者出院后与健康相关的生活质量。CAT包括咳嗽、咳痰、胸闷、运动耐力（如爬坡或上楼的感觉）、日常运动（如家务活动）、情绪（如离家外出时的信心程度）、睡眠、精力8个条目，每条目评分为0～5分；各条目评分累加为量表总分，最高40分。CAT总分越高表明患者生活受COPD影响越严重：0～10分表示轻微影响；11～20分表示中等影响；21～30分表示严重影响；31～40分表示非常严重影响。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验；等级资料分析采用Wilcoxon W检验。采用多因素Cox比例风险回归模型分析探究疲劳与AECOPD的关系，以受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估疲劳对COPD患者发生急性加重的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疲劳组与非疲劳组一般资料及临床资料比较 经纳入标准与排除标准筛选并剔除失访病例后，最终纳入550例患者。根据疲劳评分得出患者是否存在疲劳症状，以“患者是否存在疲劳症状”进行分组，共得疲劳组患者416例（75.6%），非疲劳组患者134例（24.4%）。两组吸烟史、过去1年AECOPD发生次数、BODE指数、HADS-A评分、CAT评分比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1～2。

表1 疲劳组与非疲劳组一般资料比较Table 1 Comparison of general demographics between COPD patients with and without fatigue

表2 疲劳组与非疲劳组临床资料比较〔n（%）〕Table 2 Clinical characteristics between COPD patients with and without fatigue

2.2 过去1年AECOPD发生次数<2次的患者与过去1年AECOPD发生次数≥2次的患者躯体疲劳、脑力疲劳评分比较 过去1年AECOPD发生次数≥2次的患者躯体疲劳评分为（5.4±2.0）分、脑力疲劳评分为（4.8±1.1）分；过去1年AECOPD发生次数<2次的患者躯体疲劳评分为（2.9±1.8）分、脑力疲劳评分为（3.6±1.4）分。两者躯体疲劳（t=12.900）、脑力疲劳（t=7.575）评分比较，差异有统计学意义（P<0.01）。

2.3 AECOPD影响因素的Cox比例风险回归分析及ROC曲线分析 以是否发生AECOPD为因变量（赋值：有=1，无=0），以FS-14评分及2.1中两组比较差异有统计学意义的指标（吸烟史、BODE指数、HADS-A评分、CAT评分）为自变量（赋值见表 3），进行多因素 Cox 比例风险模型回归分析，结果显示FS-14评分、BODE 指数和HADS-A 评分是AECOPD的影响因素（P<0.05）。分别调整吸烟史、BODE指数、HADS-A评分、CAT评分等变量后，FS-14评分仍对AECOPD具有预测意义，且疲劳患者较非疲劳患者在过去1年AECOPD 发生率增加约10.5 倍（P<0.01），见表 4。ROC曲线分析结果显示，FS-14评分预测COPD患者发生急性加重的ROC曲线下面积为0.826，灵敏度为85.2%，特异度为 65.4%，约登指数为0.506（P<0.01），显示疲劳是影响AECOPD发生的独立危险因素，见图1。

表3 COPD患者发生急性加重影响因素的自变量赋值Table 3 Independent variable assignment of influencing factors of acute exacerbation in patients with COPD

表4 COPD患者发生急性加重影响因素的多因素Cox比例风险回归模型分析Table 4 Cox proportional hazard regression of factors influencing acute exacerbation in patients with COPD model analysis

图1 FS-14评分预测COPD患者发生急性加重的ROC曲线Figure 1 ROC curve of fatigue predicting the acute exacerbation in COPD

3 讨论

COPD病程较长，病情易迁延，且AECOPD会导致患者致残率、病死率上升。近年来我国COPD发病人数逐年上升，给患者及家庭、社会带来沉重负担［17］。AECOPD的发生对COPD患者的预后具有明显的负面影响，包括导致患者肺功能下降、危害患者健康、迫使患者减少身体活动、增加家庭经济负担［18-20］。我国目前对COPD患者急性加重再入院的影响因素研究较少，国内研究显示COPD患者1年内急性加重再入院率为41.9%～88.8%［21-22］。国外研究显示COPD患者1年内急性加重发生率为31.3%［23］。本研究中COPD患者的急性加重发生率较高（81.1%，446/550），可能因为本研究多数患者未能做到定期到社区、医院复诊，结果造成疾病控制不及时。通过分析AECOPD发生的影响因素，能有效预测疾病发生［24］，可降低患者因病情急性加重而再入院的风险。

研究表明疲劳是诱发AECOPD的一个重要因素，COPD患者将疲劳描述为一种“全身疲劳”［25］或“能量耗尽”的感觉［26］，其不仅会限制患者的日常活动，还会对患者健康状况产生重大影响。目前对COPD患者的研究常忽略疲劳这一指标。另有研究表明，COPD患者的疲劳发生率在17.0%～95.0%［27］。本研究中COPD患者疲劳发生率较高（75.6%，416/550），可能与本研究纳入患者的平均年龄较大有关。本研究结果同时表明FS-14评分、BODE指数、CAT评分与AECOPD的发生相关，其中患者的疲劳状况与AECOPD的发生存在强关联，这也提示疲劳是诱发AECOPD的一个重要因素。

有研究发现疲劳与呼吸困难、AECOPD存在强关联［28-29］，是影响COPD患者日常活动和生活质量的重要因素。另有研究显示，疲劳可以有效预测患者的住院风险和住院时间［12］，且疲劳程度的加重对患者的生活质量、健康状况及心理均有严重的负面影响［30］。而国内关于疲劳对AECOPD的预测价值研究较少。本研究结果显示AECOPD发生次数较高的患者躯体疲劳、脑力疲劳的程度更重。同时BODE指数与疲劳的发生率呈正相关，患者BODE指数越高则疲劳发生率越高。疲劳预测COPD患者发生急性加重的ROC曲线下面积为0.826，灵敏度为85.2%，特异度为 65.4%，约登指数为0.506。因此对患者疲劳症状的监测有利于医护人员早期、准确地预测AECOPD的发生，从而进行早期干预。

综上所述，疲劳症状在COPD患者中非常普遍，是AECOPD发生的预测因素。疲劳症状的监测方便、快捷，且患者可居家自我完成。临床上可根据患者疲劳症状评分来预测COPD患者病情，为临床防治工作提供参考。

作者贡献：方紫妍负责数据整理、文章撰写及修订；李雪儿、杨雪凝、Akimana Sandra负责资料收集整理、统计学处理；李雪儿、杨雪凝、柳静、杨从艳、章凤、汪艳负责研究对象随访和资料收集；方紫姸、张静负责研究设计、文章构思；张静负责文章整体质量的监督、修订、审校。

本文无利益冲突。