POF方案新辅助化疗联合腹腔镜D2根治术在局部进展期胃癌中的应用及预后价值分析*

吴芳华 陈魁 龚超 余江跃 黄身宙 黄陈鑫 林正清 王力群

根据国际癌症研究中心统计数据，胃癌在全球范围内发病率高居第5 位，病死率位居第三[1]。我国超过2/3 患者初诊时已为进展期胃癌（advanced gastric cancer，AGC），治疗效果及预后不够理想，5 年生存率仅为25%～67.9%[2-3]。研究指出，相较于单纯手术，术前采用新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NCT）能显著提升AGC 的根治性切除率，改善预后[4-5]。2018 年NCCN 指南就已将NCT 作为Ⅰ类推荐用于AGC 的首选治疗方式。既往常用的NCT 方案主要是以铂类联合氟尿嘧啶类为基础，如SOX、XELOX 及ECF 等，但Moussa 等[6]研究指出ECF 等NCT 方案的临床疗效仍然欠佳，5 年生存率不足40%。福建省肿瘤医院林榕波教授团队于2019 年ASCO 会议上公布的FNF-004 研究证实，与传统的XELOX 及FOLFOX 等方案比较，POF 方案在胃癌患者客观缓解率（ORR）及总生存期（OS）方面均有显著改善[7]。近年在对AGC 行NCT 中注意到POF 三药方案对比两药方案在提高RO 切除率、减瘤降期及改善预后等方面更具优势，因此本研究回顾性分析POF 方案NCT 联合腹腔镜下D2根治术对AGC 的临床疗效，旨在为临床制订AGC 治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015 年1 月-2019 年6 月福建医科大学附属福州市第一医院普外科收治的接受NCT 治疗的局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）患者的临床病理资料。纳入标准：（1）NCT 前经胃镜病理证实为胃癌，初治患者；（2）经本院多学科团队（MDT）讨论，明确胃癌临床分期为cT3-4和/或N+[8]，且评定为潜在可行根治性R0 切除，并建议NCT 治疗；（3）年龄18～65 岁，功能状态评分（KPS）＞80 分，体力状况评分（ECOG）评分0～1 分，可耐受化疗和手术；（4）依据RECIST 1.1 标准，具有一个及以上影像学可评价病灶。排除标准：（1）治疗过程中复查影像学证实出现远处转移或腹腔镜探查存在腹腔种植转移；（2）治疗过程中无法或拒绝完成既定化疗周期或手术；（3）临床、随访数据缺失；（4）合并严重感染性疾病和肝、肾等脏器功能不全、或认知功能障碍；（5）既往患有其他恶性肿瘤相关疾病。根据纳入及排除标准，共计56 例LAGC 患者入组本研究，根据NCT 方案不同分为POF 方案+腹腔镜D2根治术组（试验组，n=21）和XELOX/SOX 方案+腹腔镜D2根治术组（对照组，n=35）。本研究得到本院医学伦理审查部门批准，治疗前所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方案 （1）新辅助化疗。①POF 方案：紫杉醇（生产厂家：海南全星制药有限公司，批准文号：国药准字H20084032，规格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2，静推30 min，第1 天；奥沙利铂[生产厂家：齐鲁制药（海南）有限公司，批准文号：国药准字H20093168，规格：0.1 g]135 mg/m2，静滴2 h，第1 天；氟尿嘧啶[生产厂家：吉斯美（武汉）制药有限公司，批准文号：国药准字H20050465，规格：0.125 g]2 600 mg/m2，经化疗泵持续微 量泵注46 h，21 d/周期。②SOX 方案：奥沙利铂135 mg/m2，静滴2 h，第1 天，替吉奥（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20140138，规格：25 mg/粒，每粒含替加氟25 mg、吉美嘧啶7.25 mg、奥替拉西钾24.5 mg）75 mg/m2口服，第1～14 天，21 d/周期。③XELOX 方案：奥沙利铂130 mg/m2，静滴2 h，第1 天，卡培他滨（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20143044，规 格：0.5 g）2 500 mg/m2，口 服，第1～14 天，21 d/周期。根据文献[9]，若前次化疗期间出现Ⅲ、Ⅳ度不良反应，则后一疗程剂量减少1/4及1/2。术前行3 周期NCT 治疗，腹腔镜手术于末次化疗结束后4 周进行。（2）腹腔镜D2根治术手术方案：两组患者的手术治疗均由同一组经验丰富的外科团队执行。手术操作严格按照文献[10-11]及我国《腹腔镜胃癌手术操作指南》进行，经腹腔镜下分离组织，依据癌灶所在部位行远端胃大部切除或全胃切除术，符合R0 切除标准，骨骼化清扫D2所属范围内淋巴脂肪组织；两组患者术后接受相同处理措施。

1.3 观察指标及评价标准 （1）疗效评估：3 周期NCT 结束后，依据RECST 标准[12]进行疗效评估，疗效划分为4 级：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）。ORR=（CR+PR）例数/ 总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%[13]。（2）化疗不良反应：记录患者化疗期间出现的不良反应，主要包含血液学及非血液学毒性反应，根据文献[9]进行评定。（3）围手术期临床指标和术后并发症：围手术期临床指标主要包含手术方式、手术时间、术中出血量、清扫淋巴结数目、肿瘤退缩分级、病理分期及R0 切除率等；术后并发症包含肺部感染、切口/腹腔感染、肠梗阻、胃肠吻合口瘘及十二指肠残端瘘等，并发症严重程度判定参照Clavien-Dindo 分级[14]进行。

1.4 随访 主要以门诊及电话方式等进行随访。术后辅助化疗结束后，前2 年每3 个月随访复查1 次，2 年后每半年进行1 次随访复查。以患者肿瘤相关性死亡或者3 年随访时间截止为研究终点，随访截止日期为2022 年6 月1 日，56 例局部进展期胃癌患者全部获得随访，具有OS 的完全数据。随访时间6～59 个月，中位随访时间34 个月。

1.5 统计学处理 统计学分析采用SPSS 20.0 软件进行。计量资料采用t检验；计数资料采用χ2检验；生存率评估采取K-M 法，绘制生存曲线；生存率的比较采取log-rank 检验。P＜0.05 时为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般临床病理资料方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者术前一般资料比较

表1（续）

表1（续）

2.2 两组患者近期疗效比较 试验组患者的ORR和DCR 分别为61.90%和90.48%，高于对照组的34.29%和65.71%，两组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.3 两组患者不良反应比较 两组患者的化疗不良反应大多数为Ⅰ～Ⅱ级，予以治疗后症状均获得减轻、消失，未出现化疗相关性死亡案例。两组不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组化疗不良反应发生情况比较（例）

2.4 两组患者围手术期临床指标比较 所有患者均顺利完成腹腔镜手术；在手术方式、手术时间、出血量、R0 切除、ypN 分期及清扫淋巴结数目方面，两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。在减瘤降期方面，试验组优于对照组，其中试验组肿瘤平均直径小于对照组（P=0.027），试验组中肿瘤退缩分级0～1 级占比高于对照组（P=0.042），试验组中ypT1+2及ypTNM 分期Ⅰ、Ⅱ期占比均高于对照组（P=0.034、P=0.036）。试验组R0 切除率高于对照组，但差异无统计学意义（P=0.260）。见表4。

表4 两组围手术期临床指标比较

表4（续）

2.5 两组患者术后并发症情况比较 试验组并发症总发生率略低于对照组，但差异无统计学意义（χ2=0.005、P=0.942），且两组在Clavien-Dindo 分级Ⅰ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级并发症发生率比较，差异均无统计学意义（χ2=0.025、P=0.873，P=0.627）。Ⅰ～Ⅱ级患者经临床有效治疗后治愈出院，而对于Ⅲ～Ⅳ级患者，在经过禁食、介入、抗感染以及置管引流等处理后，均获得治愈出院两组均未出现围手术期死亡病例。见表5。

表5 两组患者术后并发症情况比较

表5（续）

2.6 两组患者随访及预后情况比较 试验组患者的3 年生存率为47.62%（10/21），高于对照组的31.43%（11/35），差异有统计学意义（χ2=5.273，P=0.022），见图1。

图1 两组患者生存曲线比较

3 讨论

当前，LAGC 的治疗是以外科手术为核心，联合NCT 和术后辅助化疗的综合治疗模式[15]。NCT是LAGC 多学科综合诊治的重要手段，从早期的欧洲MAGIC 研究[16]到法国的FNCLCC/FFCD 9703 研究[17]，以及新近的AL-BATRAN 等[18]的研究均显示，NCT 治疗能够减瘤降期、提高R0 切除率及可杀灭微转移病灶，减少癌细胞的转移风险，提高患者的无进展生存期（DFS）及OS；而与此同时，NCT联合手术治疗并未增加患者的不良事件及手术相关并发症发生率；此外，还可以通过对NCT 治疗进行疗效评估，进一步分析判断癌细胞对化疗方案的药物敏感性，为术后辅助化疗方案的选择提供依据[19]。胃癌NCCN 治疗指南通常推荐以含铂类及氟尿嘧啶类药物为基础的方案用于胃癌的NCT 治疗[20]，其中临床常用方案主要包含XELOX、SOX、FOLFOX、FLOT 等。多项研究显示，POF 三药方案在Ⅲ期胃癌D2根治术后患者的辅助化疗及胃癌晚期患者的姑息化疗中显示出良好的临床应用效果，各项预后指标优于两药方案，且不良反应多能耐受[21-23]。目前，国内外针对POF 方案用于AGC 患者NCT 疗效评价及治疗后的手术安全性评估鲜见报道。由CLASS-01 研究可知，LAGC 患者接受腹腔镜手术治疗有良好的安全性和有效性[24]。LAGC 的围手术期综合治疗一方面能够发挥NCT 减瘤降期、提高根治性切除率的作用，同时又能充分展示腹腔镜手术的微创特色，扩展了腹腔镜手术的应用范围。鉴于三药联合NCT 方案能较大影响患者的免疫力及营养状况，在此基础上，NCT 是否存在严重不良反应、是否会降低后续手术耐受性及是否增加手术并发症风险等是临床必须思考的问题[19，25]。

制订围手术期NCT 方案需综合考虑患者的身体体能状态、基础疾病情况和化疗药物不良反应等因素；临床中对于选择两药或三药方案仍存有较大争议，相较于两药方案，三药方案在一定程度上可能会提高患者化疗不良反应发生率，从而引起化疗完成率降低导致其在临床中的应用受到一定限制；同时，NCT 的治疗周期亦未获得一致意见，患者化疗周期过长使手术耐受性降低，而周期数过短可能无法达到减瘤降期的效果。本研究采用3 周期的POF方案进行NCT 治疗，结果显示，两组化疗不良反应发生率比较无统计学差异，两组患者的化疗不良反应大多数为Ⅰ～Ⅱ级，予以治疗后症状均获得减轻、消失，未出现化疗相关性死亡案例，提示POF 三药方案的化疗毒性临床可控制，患者耐受性良好，且未增加不良反应发生率，可完成足周期化疗，进一步证实了POF 化疗方案的临床安全性。根据术后病理、影像等检查结果综合评价NCT 的治疗效果，本研究中试验组患者3 周期NCT 后获益显著，试验组的ORR、DCR 均高于对照组，差异均有统计学意义；试验组中肿瘤退缩分级0～1 级患者占比明显高于对照组，二者差异有统计学意义；而在分期方面，试验组患者ypT1+2占比高于对照组，并且两组患者ypTNM 分期Ⅰ、Ⅱ期的占比均高于对照组，差异均有统计学意义；此外，试验组患者肿瘤缩小趋势明显，两组术后肿瘤平均直径比较有统计学差异。以上结果说明，试验组的减瘤降期效果优于对照组。POF 方案在降低LAGC 患者T分期方面效果优于XELOX/SOX 方案，但在ypN 分期中，两组却未见统计学差异，提示POF 方案在降低N 分期方案效果不明显。

文献[26]发现NCT 能够导致原发癌灶和转移淋巴结周围组织的肿胀、加重组织脆性，尤其是在重要血管周围的转移淋巴脂肪组织因化疗而形成纤维瘢痕，导致组织间隙模糊、消失，系膜解剖变得困难，进而加大手术操作难度和手术并发症发生率，但是受损组织经3 周时间的生理性修复可在一定程度上恢复组织韧性，并未观察到明显的纤维瘢痕增生。本研究中的手术治疗于NCT 结束后第4 周进行，结果显示，在手术时间、术中出血量及清扫淋巴结数目等方面，两组比较均无统计学差异。试验组患者切口/腹腔感染、吻合口瘘等术后并发症总发生率略低于对照组，但无统计学差异。两组的并发症主要集中在Clavien-DindoⅠ、Ⅱ级，分别为23.81 和25.71%，而两组Ⅲ、Ⅳ级并发症的发生率仅为9.52%和8.57%，两组对比均无统计学差异。本研究中试验组的围手术期并发症发生率显著低于其他学者类似研究所报道的25%～48%[27-29]，提示相较于两药方案，三药联合的POF 方案并未提高围手术期并发症的发生风险。Springfeld 等[30]研究发现，NCT 并非增加胃癌围手术期并发症风险的危险因素。本研究结果进一步证实，三药方案并未增加手术并发症，而手术方式的不同则是影响围手术期相关指标及并发症发生率的主要因素[31]。究其原因，一方面可能在于腹腔镜具有放大效果，其在手术解剖层面和组织间隙显露方面具有显著优势[19]，便于主刀医师术中进行精细化操作和解剖，从而能在一定程度上减少术中意外损伤，降低NCT 患者术后并发症发生风险[31]，另一方面则在于具体临床实践过程中，NCT 在一定程度上确实并未增加术后并发症的发生。基于此，本研究结果亦表明，对于LAGC患者行NCT 治疗后，可行腹腔镜手术治疗。

NCT 治疗联合根治性切除手术是LAGC 患者多学科综合诊治的重要组成部分[32]，能够明显提升R0 切除率，降低转移复发率，提升LAGC 患者术后生存时间。本研究对两组患者根治性切除率进行对比，试验组患者行R0 切除20 例，R1 切除1 例，R0 切除率为95.24%；对照组患者行R0 切除30 例，R1 切除3 例，行姑息性手术2 例，R0 切除率为85.71%；虽然试验组R0 切除率高于对照组，但二者无统计学差异，可能与本研究系单中心小样本的回顾性研究有关，其在统计学上存在一定偏倚。可见，NCT 治疗能够消灭肿瘤细胞，缩小肿瘤体积，减轻机体肿瘤负荷，同时能够减少肿瘤病灶与周围组织脏器的浸润、粘连，从而增加LAGC 患者的根治性手术切除概率[33]。同时NCT 治疗还能够消灭一定程度的微浸润、转移病灶，预防肿瘤细胞播散等，降低术后复发转移风险，更利于改善患者预后[34]。而在对术后随访数据的研究分析中显示，试验组患者3 年生存率高于对照组（P＜0.05）。本研究在一定程度上说明，采用POF 方案进行NCT 治疗在改善预后等临床疗效方面优于XELOX/SOX 方案。

综上所述，POF 三药方案NCT 治疗联合腹腔镜D2根治术治疗LAGC 临床效果较为确切，相较于XELOX/SOX 两药方案，其并未提高不良反应发生率及围手术期并发症风险，且耐受性好，同时能够有效减瘤降期、改善LAGC 患者的预后等，显示出较好的临床应用价值。鉴于本研究纳入样本量较少，缺乏完整的研究设计，选择偏倚较大，且随访时间较短，POF 方案能否为LAGC 患者带来更大的预后获益，有待后期多中心、大样本的RCT研究证实。