补肾活血法治疗强直性脊柱炎的Meta分析*

郑焙珠 韩善夯 丁宇平 白梅

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发前葡萄膜炎等关节外表现的慢性炎症性疾病[1]。AS 具有明显的遗传倾向，疾病早期以腰背部炎症性疼痛、僵硬为主要表现，后期可致残，出现典型“竹节样”改变。AS 的患病率在不同种族和地区间差异较大，据调查，我国患病率约为0.3%，其中，男女之比为（2～3）∶1[2]。本病的病因和发病机制尚未完全明确，大多认为与遗传、微生物感染、免疫失衡、内分泌失调等有关[3]。目前，AS 的西医治疗主要依靠非甾体类抗炎镇痛药、肾上腺糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDs）、生物制剂等，在一定程度上可缓解患者疼痛等临床症状，但临床疗效有限，且西药存在的不良反应、复发率较高等问题未有解决方案。

祖国医学治疗强直性脊柱炎有着悠久的历史，《素问·生气通天论》曰：“阳气者，精则养神，柔则养筋，开阖不得，寒气从之，乃生大偻”。近代医家多认为AS 的病机以肾虚为主，其中又以肾阳不足，督空寒凝为重，故治疗上多采用补肾、温肾之品，国内一项2 565 例临床荟萃分析显示：补肾中药与柳氮磺吡啶（SASP）相比，在降低AS 患者炎性指标及改善活动度方面更有优势[4]。然清代王清任强调瘀血对痹证的影响，提出“痹证有瘀血”理念，林昌松教授以“肾虚血瘀”为AS 基本病机，认为瘀血在AS 的病理过程中既是重要的致病因素，又是主要的病理产物，治疗上应以补肾活血相结合[5]。近代研究亦证实，AS 患者存在血液流变异常，血液呈高黏滞状态[6]。故本研究拟采用Meta 分析方法对补肾活血法治疗AS 的临床效果进行科学的评价，以期为补肾活血法治疗AS 提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science和Cochrane Library 数据库，搜集中药补肾活血复方治疗AS 的临床随机试验，中文检索词为“强直性脊柱炎”“补肾活血”“补肾祛瘀”“临床疗效”等；英文检索词为“ankylosing spondylitis”“Bushen Huoxue Recipe”“randomized clinical trial”等。检索限制：检索时间为建库至2022 年5 月，检索语言为中文或英文。

1.2 纳入标准 （1）文献类型：临床随机对照试验。（2）试验对象：纳入患者符合文献[7]1984 年修订的AS 纽约标准或文献[1，8]其他AS 通用标准。（3）干预措施：试验组采用中医补肾活血复方（剂型包括汤剂、颗粒剂、膏方、中成药等）或在前者基础上结合外治（如针灸、外敷等）或合并西药的疗法，对照组采用常规西药治疗（如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺、塞来昔布等）。（4）结局指标：中医症候疗效、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、疾病活动指数（BASDAI）、功能指数（BASFI）、脊柱活动度（Schober 试验、胸廓活动度、枕墙距、指地距）、疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分、晨僵时间和不良反应。

1.3 排除标准 研究数据缺失或重复发表的文献。

1.4 文献筛选和资料提取 由2 名研究员按照纳入、排除标准独立进行文献筛选，交叉核对纳入文献列表，对有分歧的文献通过讨论或由第三方决定是否纳入研究。资料提取内容：基本信息、干预措施、结局指标。

1.5 风险偏倚评估 参照Cochrane 系统评价员手册推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入文献的质量进行评价，主要从随机分配方法、隐蔽分组、盲法、结果数据的完整性等方面进行偏倚风险评估。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.4 统计软件进行Meta 分析。计数资料采用比值比（OR）表示，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）表示，各效应量均以95%可信区间（CI）表示。各纳入研究间的异质性采用χ2检验，若P＞0.05 且I2＜50%，采用固定效应模型进行数据合并，反之采用随机效应模型。P＜0.05 表示不同治疗方法的疗效差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索出296 篇文献，通过二次筛选后，最终纳入17 篇（文献[9-25]）相关的RCT。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 纳入的17 篇文献共包括1 230 例患者，其中试验组624 例，对照组606 例，所有研究均描述基线具有可比性。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入研究质量评价 纳入的17 篇RCT 中，3 篇文献[10，13-14]采用随机数字表法，1 篇文献[15]采用PEMS 方法随机分组，1 篇文献[12]采用随机数字法分组，其余文献[9，11，16-25]均提及随机分组，但未对分组方法进行详细说明；17 篇文献均未对分配隐藏、盲法进行描述；所有文献暂未发现选择性报告和可能存在的其他偏倚。纳入研究的方法学质量评价见图2。

图2 纳入研究质量评价、

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 中医症候疗效 9 篇文献均报告了中医症候疗效，各研究间无异质性（P=0.97，I2=0%）。固定效应模型分析结果显示：补肾活血法治疗AS 的疗效优于西医对照组，差异有统计学意义[OR=4.09，95%CI（2.63，6.37），Z=6.23，P＜0.05]。见图3。

图3 组间中医症候疗效比较的森林图

2.4.2 ESR 共15 篇文献比较了治疗前后ESR 的水平变化，异质性检验结果显示各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2=88%），各个纳入的研究在干预措施的差异可能是产生异质性的主要原因。故采用随机效应模型，结果显示：在降低ESR 方面试验组优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.66，95%CI（-1.03，-0.29），Z=3.48，P＜0.05]。见图4。

图4 组间ESR对比的森林图

2.4.3 CRP 共纳入15 篇文献，异质性检验结果显示各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2=91%），故采用随机效应模型。结果显示：在降低CRP 方面，试验组显著优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.12，95%CI（-1.58，-0.67），Z=4.84，P＜0.05]。见图5。

图5 组间CRP对比的森林图

2.4.4 BASDAI 共纳入10 篇文献，异质性检验结果显示各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2=84%），故采用随机效应模型。结果显示：在降低BASDAI 评分方面，试验组显著优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.65，95%CI（-1.09，-0.22），Z=2.95，P＜0.05]。见图6。

图6 组间BASDAI对比的森林图

2.4.5 BASFI 共纳入10 篇文献，异质性检验结果显示各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2=88%），故采用随机效应模型，结果显示：在降低BASFI 评分方面，试验组显著优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.66，95%CI（-1.18，-0.15），Z=2.51，P＜0.05]。见图7。

图7 组间BASFI对比的森林图

2.4.6 脊柱活动度 两组在治疗AS 脊柱活动度方面的异质性分析和效果评估见表2。由表2 可知，两组治疗后在改善指地距及枕墙距方面，差异均无统计学意义（P＞0.05）；在改善胸廓活动度及Schober 试验评分方面，试验组均优于对照组，差异均有统计意义（P＜0.05）。

表2 组间脊柱活动度比较

2.4.7 VAS 评分 5 篇文献均报告了VAS 评分，各研究间无异质性（P=0.13，I2=43%）。固定效应模型分析结果显示：在缓解疼痛方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.90，95%CI（-1.34，-0.47），Z=4.11，P＜0.05]。见图8。

图8 组间VAS评分对比的森林图

2.4.8 晨僵时间 5 篇文献均报告了晨僵时间，各研究间无异质性（P=0.38，I2=4%）。固定效应模型分析结果显示：在缩短晨僵时间方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.69，95%CI（-0.91，-0.46），Z=6.00，P＜0.05]。见图9。

图9 组间晨僵时间对比的森林图

2.4.9 不良反应 12 篇文献均报告了不良反应，各研究间无异质性（P=0.18，I2=27%）。固定效应模型分析结果显示：在减轻不良反应方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义[OR=0.45，95%CI（0.27，0.74），Z=3.13，P＜0.05]。见图10。

图10 组间不良反应对比的森林图

2.4.10 发表性偏倚 对纳入的9 篇文献的中医症候疗效进行漏斗图分析：漏斗图基本对称，各个研究分布较为对称，提示发表偏倚可能性较小。见图11。

图11 中医症候疗效发表性偏倚漏斗

3 讨论

强直性脊柱炎是一种慢性炎症，骶髂关节炎是其早期表现之一，病变过程可概括为骶髂关节发生滑膜炎和骨炎，随着病情进展，血管翳形成，软骨及软骨下组织被侵蚀破坏，最终导致X 线及CT 影像学上的改变。马晓丽等[26]运用超声微血流成像技术发现活动性骶髂关节炎患者中RI 值较非活动性患者低，提示低阻、血流增多，这可能与骶髂关节炎活动时，大量新生炎性血管形成，炎症因子释放使血管扩张有关。除了病变部位血流增加外，这种慢性炎症状态还会影响机体的血脂代谢、凝血功能，出现D-二聚体升高、血脂代谢异常[27]。

从症状表现来看，AS 归属于中医“痹症”范畴，又可称为“肾痹”“大偻”等。AS 发病责之肾虚，而瘀血贯穿病程始终。患者先天肾精匮乏，后天失于濡养，导致肾阳不足，督脉之阳不充，复感风、寒、湿三邪或湿热之邪，痹阻经络，气血运行不畅，则血脉瘀阻，疾病缠绵难愈。刘宏潇[28]认为在AS 发病过程中，外感邪气、肾精亏虚、痹症日久、久病入络皆可致瘀，瘀痹从浅到深，无不令人苦。在中医学中，血瘀既包含污秽之血，也包括离经之血。AS 患者血液中无论是炎症因子增加，亦或是炎症导致的继发性纤溶产物增多、血脂代谢紊乱，都属于污秽之血范畴；离经之血不仅指血外溢经脉，亦指血蓄积于某处，不再参与经脉循环，AS 患者滑膜的血管翳增生，相当于离开江河，蓄积于暗处的“湖泊”，失去其本身的濡养功能。综上所述，在治疗上需注重补肾与活血的关系，以甘温之品补肾壮骨的同时，加用破血、行血之药，荡涤血脉，标本兼顾，疾病乃安。目前，尚无以补肾活血法治疗AS的临床荟萃分析，故本研究旨在探讨补肾活血法治疗AS 的临床效果，为循证医学提供证据。

本次Meta 分析共纳入17 个RCT，分析结果显示：补肾活血法治疗AS 分别在提高中医症候疗效、降低炎性指标（ESR、CRP）、改善疾病活动度及功能指数、保留及改善脊柱活动度（Schober 试验、胸廓活动度）、缓解疼痛和晨僵症状方面较对照组有明显优势，且不良反应较小，但在改善枕墙距及指地距方面未见明显优势，可能与观察疗程较短有关。对纳入文献具体分析，补肾活血法治疗AS 的药物可分为以下两类，一是补肾壮骨药，如牛膝、续断、寄生、杜仲、补骨脂等；二是活血化瘀药，如桃仁、莪术、红花、苏木、水蛭等，诸药配伍，从而补不留瘀，通不伤正。

本次研究也存在一定局限性：（1）文献质量一般，且未有英文研究，令分析结果的可信度有所下降。（2）纳入文献均未对分配隐藏或盲法进行描述，可能存在选择性报告或其他偏倚等情况。（3）文献干预措施不一致，虽同为补肾活血方，但药味不同、剂量不同、加减不同，导致干预措施具有一定的差异。综上，今后仍需进行更高质量、随机、大样本量的关于AS 的临床对照试验，以客观评价补肾活血法治疗AS 的临床效果，为强直性脊柱炎的治疗提供更好的科学依据。