选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联合用药治疗难治性抑郁症研究进展

武小玲，王森岩，赵思俊，秦雪梅，刘晓节

（山西大学1.中医药现代研究中心，2.化学生物学与分子工程教育部重点实验室，3.地产中药功效物质研究与利用山西省重点实验室，山西太原 030006；4.山西省检验检测中心，山西太原 030012）

抑郁症是一种高患病率、高致残率、高自杀率和高复发率的严重抑郁障碍。据报道，仅2020年，因新型冠状病毒肺炎疫情大流行，全球严重抑郁障碍患病率增幅达到27.6%[1]。同时，虽然抗抑郁药的疗效确切，但在抑郁症诊疗过程中仍有20%～30%患者对抗抑郁药的规范治疗表现出无效或抵抗的状况，这类抑郁症被称为难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）。TRD通常被定义为接受足量、足疗程≥2种药物治疗后仍无作用或作用甚微的严重抑郁障碍[2]。与普通抑郁症相比，TRD患者具有发病早、病程长、复发率高、社会功能与执行功能严重受损和免疫系统严重紊乱等特点。同时，TRD致残率和自杀率也显著高于普通抑郁症，TRD患者治疗成本和疾病负担也显著高于普通抑郁症患者，故改进TRD疗法十分必要[3]。

目前，TRD治疗的临床研究热点集中于氯胺酮（ketamine）与艾氯胺酮（esketamine），但该治疗方案因其较多的不良反应如肝毒性、认知障碍、依赖性等，引起一定的争议[4]。TRD临床治疗方案的确定遵循美国国立精神卫生中心的抑郁症序贯治疗原则，如优化原则、转换策略、联合用药、增效治疗和物理疗法等[5]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）是一线抗抑郁处方药物，同时也是治疗TRD的首选药物。SSRI对5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）具有高度选择性，可通过阻断5-HT与其转运蛋白的结合阻止5-HT的再摄取[6]，间接提高突触间隙5-HT浓度，从而发挥抗抑郁作用[7]。SSRI如帕罗西汀（paroxetine）和西酞普兰（citalopram）等具有确切的抗抑郁疗效，临床上应用广泛，但由于TRD的特殊性与异质性，单一用药的疗效往往差强人意[8]。所以，联合用药已逐渐成为临床治疗的主要方式，且逐渐被医患广泛接受。目前临床SSRI的主要联用方式包括与化学药物联用（89.91%）、与中药复方或中成药联用（7.34%）和与增效剂联用（2.75%）（图1A）。

图1 2013-2022年选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRl）联合用药治疗难治性抑郁症（TRD）文献分析.A：SSRI联合不同类型药物治疗TRD的文献比例；B：“难治性抑郁症-疾病影响-治疗策略-联合药物-SSRI”关键词共现图，连线表示关键词间的相关性，关键词字号大小表示该关键词出现的频率.

本文在中国知网、维普、万方、PubMed和Web of Science等数据库以“难治性抑郁症”、“SSRI”和“联合用药”为关键词，对2013-2022年间相关文献进行检索和筛选，系统归纳、整理并分析SSRI联用治疗TRD的相关研究（图1），以期为临床TRD治疗的合理用药提供指导，并为后续系统、深入探讨SSRI联合用药治疗TRD的机制提供借鉴。

1 SSRl与化学药物联用治疗TRD

TRD患者除表现出持续性情绪低落外，往往伴随幻觉、妄想等精神病样症状，亦是导致SSRI单独用药难以发挥疗效的重要原因。因此，临床上常将SSRI与其他类型的抗抑郁药、非典型抗精神病药、抗焦虑药、心境稳定剂或抗癫痫药等联用治疗TRD。文献检索与归类分析结果也表明，SSRI与化学药物联用是TRD治疗的主要策略之一（图1A）。

1.1 与其他抗抑郁药联用

据统计，目前在亚洲地区，约16.3%临床医师选择将不同类型抗抑郁药物联用作为治疗TRD的重要手段[9]。临床上与SSRI联用治疗TRD的其他抗抑郁药主要有米氮平（mirtazapine）、曲唑酮（trazodone）和阿戈美拉汀（agomelatine），其中应用最多的组合是SSRI和米氮平。

米氮平是一种去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）能和特异性5-HT能受体拮抗剂。其通过选择性阻断突触前α2受体，特异性阻滞5-HT2和5-HT3受体，加强NA能和5-HT能神经的传递，发挥抗抑郁作用。研究表明，米氮平分别与氟西汀（fluoxetine）、帕罗西汀或西酞普兰联用对TRD患者的疗效均显著优于单一药物。同时，米氮平与帕罗西汀联用显著改善TRD患者的认知功能，提高患者血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平[10]；与西酞普兰联用可显著改善TRD患者炎症症状，改善睡眠质量[11]。

如上所述，2种抗抑郁药联用在TRD治疗中十分普遍且已被临床接受。但三药联用的临床应用病例较少[12]，目前这种应用模式不具备普适性，其可行性、有效性与安全性仍需更多的基础与临床研究证实。

1.2 与非典型抗精神病药联用

鉴于非典型性抗精神病药物对认知障碍和情感障碍的显著作用，此类药物也常作为抗抑郁药的辅助药物。目前常用药物主要包括奥氮平（olanzapine）、喹硫平（quetiapine）、阿立哌唑（aripiprazole）、氨磺必利（amisulpride）、利培酮（risperidone）、帕利哌酮（paliperidone）、齐拉西酮（ziprasi-done）、舒必利（sulpiride）和依匹哌唑（brexpiprazole）等，其中奥氮平的应用占比最大。复方奥氮平/盐酸氟西汀胶囊（Symbyax）已被美国FDA批准为首个治疗成人TRD的药物[13]。

1.3 与抗焦虑药联用

第三代抗焦虑药物是一类高度选择性突触后膜5-HT1A受体激动剂。抗焦虑药物是治疗TRD的常用辅助药物。汤耀明等[18]研究发现，氟伏沙明（fluvoxamine）与丁螺环酮（buspirone）联用使TRD患者汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）的减分率显著高于单一用药，且联用组的总有效率（77.80%）显著高于氟伏沙明单用组（55.02%）。同时，联合用药并未导致严重的不良反应，耐受性较好。

坦度螺酮（tandospirone）与丁螺环酮作用机制类似，二者最大的区别在于对多巴胺D2受体的亲和力不同。坦度螺酮选择性作用于5-HT1A受体，可有效抑制5-HT能神经过度兴奋，使5-HT与突触后膜5-HT1A和5-HT2A受体的结合恢复平衡，从而发挥抗抑郁功效。有研究表明，帕罗西汀联用坦度螺酮对TRD疗效显著，起效快，同时对帕罗西汀引起的性功能障碍也有一定缓解，且无明显不良反应[19]。闻荣海等[20]研究发现，丁螺环酮与帕罗西汀联用对TRD患者的HAMD评分减分率显著高于坦度螺酮与帕罗西汀联用，即丁螺环酮与帕罗西汀联用临床总有效率更高。

1.4 与心境稳定剂或抗癫痫药联用

心境稳定剂（mood stabilizer，MS）是临床上用于治疗躁狂症和双相情感障碍的一类药物，主要包括碳酸锂和一些抗癫痫药物。据统计，约4%的医师会选择MS作为TRD的辅助治疗方式。近10年来，与SSRI联用治疗TRD的心境稳定剂包括锂盐、拉莫三嗪（lamotrigine）和丙戊酸盐。

TRD的特点之一为氧化应激显著增加，肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的反式信号显著增加[21]。锂作为一种抗氧化剂，可减轻机体脂质氧化损伤和氧化应激[22]。Kin等[23]发现，锂盐对治疗复发性情绪障碍或TRD有效。氟西汀单用对TRD无效，而与锂剂联用显著降低TRD模型大鼠强迫游泳不动时间，同时增加海马神经发生。此外，该研究证实，联合用药能减轻单用锂剂产生的多种不良反应。张超等[24]研究发现，碳酸锂对氟西汀治疗TRD具有一定的增效作用，但该作用略低于阿立哌唑对氟西汀的增效作用。

拉莫三嗪是一种电压门控性钠通道阻滞剂，可通过抑制突触前膜的钠离子和钙离子通道的开放维持细胞膜稳定，同时通过抑制谷氨酸释放及抑制5-HT回收和增加DA释放发挥抗抑郁作用[25]。罗群英等[26]研究发现，拉莫三嗪与帕罗西汀联用治疗TRD的效果优于丙戊酸镁与帕罗西汀联用。

2 SSRl与中药复方或中成药联用治疗TRD

中医认为，TRD病程更长，其临床证候不同于普通抑郁症所表现的肝郁气滞，更多表现为更深程度的肝郁脾虚、肝郁痰阻等[27]。基于此，中医认为TRD的治疗总则为顺气开郁、疏肝健脾。因此，与SSRI联用治疗TRD的中药复方（含自拟方）或中成药多以归肝、脾经者为君药。SSRI与中药复方或中成药联用治疗TRD见表1。

表1 SSRl联合中药复方或中成药治疗难治性抑郁症的临床有效率或HAMD评分（SSRI组；联用组）

2.1 SSRl联合疏肝解郁类中药复方或中成药

百乐眠胶囊由刺五加、百合和首乌藤等组成，具有养心安神之效，常用于改善肝郁阴虚型失眠。古力巴克然木·阿布拉等[28]发现，百乐眠胶囊与氟西汀联用可有效改善TRD患者的临床症状，尤其对失眠严重、记忆功能损害的患者疗效显著。疏肝解郁胶囊由贯叶金丝桃和刺五加组成。贯叶金丝桃归肝经，具有疏肝解郁之效；刺五加归脾、肾经，有益气健脾、补肾安神的作用。该中成药疏肝解郁、健脾安神的功能主治与TRD肝郁脾虚的证候特点一致。黄国哲[29]研究发现，疏肝解郁胶囊与西酞普兰联用显著抑制5-HT和DA的再摄取，发挥协同增效作用。此外，倪晓东等[30]研究发现，二者联用有效降低TRD患者体内炎症因子的表达，对甲状腺激素紊乱也有一定的调节作用。

解郁丸具有疏肝解郁、养心安神之效。方中柴胡、白芍、当归、郁金、茯苓、合欢皮联合发挥行气开郁之效，辅以百合、甘草滋阴润肺。张志琴等[31]发现，解郁丸与西酞普兰联用显著抑制TRD患者5-HT和NA的再摄取，提高BDNF水平，临床疗效优于西酞普兰单用。同样地，陈宁贵等[32]将西肽普兰与解郁丸联用得到了相同的结果。

疏肝解忧汤以柴胡为君药，疏肝解郁；白芍、枳实为臣药，柔肝理气；佛手、玫瑰花、郁金、栀子、川芎、赤芍为佐药，行理气和中、行气止痛、养血安神之效；甘草为使药，具健脾益气之效。方中诸药相合具有良好的疏肝解郁、理气活血、健脾化痰之效。牛雁[33]研究发现，氟西汀和疏肝解忧汤联用显著降低TRD患者的HAMD得分，临床疗效确切。

疏利少阳方由小柴胡汤演变而来，为和解少阳的经典方剂。据报道，疏利少阳方与帕罗西汀联用能显著降低TRD患者的中医证候积分、汉密尔顿焦虑量表评分和HAMD评分等，不仅具有显著疗效，还可改善TRD患者的焦虑情绪[34]。

2.2 SSRl联合清热解郁类中药复方或中成药

中医理论认为，火热是郁证病程延长的关键因素，即火热是抑郁症转为难治的关键因素。临床亦可应用SSRI与清热解郁类中药复方或中成药联用治疗TRD。

清热解郁方中丹皮、栀子行清热之效，知母、天冬、生地养阴生津，滋阴润燥；郁金、茯苓、香附、白术共行疏肝解郁、宁心健脾之效。袁海宁等[35]研究发现，清热解郁方对氟西汀有增效作用，可显著缓解TRD患者的焦虑情绪。

解郁颗粒是以百合知母汤为基础方的颗粒剂，方中百合行养阴润肺、清心安神之效，知母行清热泻火、滋阴润燥之效，二者合用主治阴虚热证。刘杰等[27]研究报道，解郁颗粒与帕罗西汀合用有效改善TRD患者的睡眠障碍与焦虑情绪，具有良好的临床疗效。

临床上，中医药以其低毒、安全性高、整体效应强等优势在治疗诸如抑郁症等慢性疾病中被广泛应用。目前中西药联合用药治疗TRD的基础研究相对薄弱，但可以肯定的是，整合宏观与微观、整体与具体的中西医结合、中西药联用将是现在及未来治疗抑郁症等精神类慢性疾病，尤其是TRD等高复发率、高致残率、带来极大社会负担的疾病的主流趋势。

3 SSRl联合其他增效剂治疗TRD

增效治疗是治疗TRD的主流策略之一，是指在抗抑郁药的基础上加入其他增效剂以增强抗抑郁药物的治疗效果。目前临床常用的增效剂包括甲状腺素、不饱和脂肪酸和益生菌等。

3.1 SSRl联合甲状腺素

甲状腺素为氨基酸衍生物，有促进新陈代谢和发育，提高神经系统兴奋性等重要作用，主要参与生命体的物质与能量代谢。TRD患者往往伴随甲状腺功能减退的临床表征，主要表现为血清皮质醇水平升高、促甲状腺释放激素兴奋试验迟钝等[36]。此外，甲状腺功能减退又影响着TRD的严重程度，补充甲状腺激素是TRD治疗的有效策略之一。

Łojko等[37]研究发现，在抗抑郁药物的基础上加用治疗剂量的甲状腺素（每天100 μg），对TRD患者（尤其是女性）有显著疗效。该增效作用主要体现在甲状腺激素增强5-HT能神经传递，诱导5-HT1A和5-HT1自身受体脱敏，增强抗抑郁药疗效。秦杨等[38]研究发现，甲状腺素与帕罗西汀联用治疗TRD的疗效稍低于文拉法辛与帕罗西汀联用，但其不良反应显著小于后者，更适于在临床推广使用。

3.2 SSRl联合不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）是人体必须的营养素，是细胞膜的重要组分，在生物体内有十分重要的生理功能和保健作用，尤其在机体发育阶段，大脑发育过程中脂肪酸的缺乏可能是产生情绪障碍的潜在危险因素[39]。近年来研究表明，ω-3PUFA及其衍生物通过影响单胺类神经递质的传递、促进神经发生与神经保护、维持肠道稳态发挥抗抑郁作用，改善抑郁症状[40]。Krawczyk等[41]研究表明，ω-3PUFA与帕罗西汀联用显著改善TRD患者的抑郁症状，其作用效果与帕罗西汀和锂盐联用相当。同时，Jahangard等[42]研究发现，ω-3PUFA与西酞普兰联用在显著改善抑郁症状的基础上还可显著提高患者的睡眠质量。

3.3 SSRl联合益生菌

随着近年来对“脑-肠”轴研究的逐渐增多，越来越多的研究结果提示，肠道微生物失调与抑郁症的发生、发展关系密切。益生菌已作为一种新兴的增效剂在临床上应用于普通抑郁症的治疗。目前，益生菌在TRD治疗中暂未得到大面积应用与推广，但也有部分研究结果证实其具有优良的辅助效果。Miyaoka等[43]研究发现，辅助性丁酸梭状芽胞杆菌CBM588分别与氟伏沙明、帕罗西汀、艾司西酞普兰（escitalopram）和舍曲林（sertraline）联用均显著改善TRD患者的抑郁症状，提高患者对药物的反应性，且未发生严重不良反应。因此，基于益生菌在有效性、安全性和耐受性等方面的优势，亦可能成为开发TRD新疗法的重要方向。

综上所述，临床常用的增效剂多与机体的一些必需元素或机体肠道微生态相关，也从侧面印证着机体内环境在疾病发生发展中的重要作用。机体内环境紊乱可能是抑郁症发病的导火索，而抑郁症也继发性地造成机体内环境紊乱的进一步恶化。已有的研究结果提示，在抑郁症尤其是TRD诊疗过程中，应整合西医“辨靶”与中医“辩证”的特点，充分发挥中西医结合、中西药联用的优势，通过“对症”与“扶正”相结合的方式增强药物疗效，提高机体抗击疾病的能力，提高患者生活质量。

4 结语与展望

联合治疗是国内外指南治疗TRD的首选，且各种不同的联合治疗方案均有不同级别的循证证据支持。我国TRD治疗指南亦以SSRI为首选，同时指出，在现有研究中，SSRI联合其他药物治疗TRD较为安全且效果更优。不同的联合用药方案从独特的角度发挥协同增效作用，但现有研究存在给药剂量差异较大、样本筛选条件不同等问题。此外，联合用药还应考虑药物间的相互作用，而目前关于SSRI联合用药治疗TRD的基础研究较少，协同及增效的作用机制仍有待进一步深入研究，制约着临床合理用药。考虑到上述因素，有效治疗方案的确定仍需要更多样本量和更为规范的临床试验。后续研究可以TRD病因病机为切入点，基于经典的药效数据，整合多学科思维，综合应用组学、分子生物学、微生物学、深度学习、数理模型等交叉学科方法和技术，系统、全面、科学地阐释联合用药的科学内涵。