N-甲基帕罗西汀脱N-甲基的催化剂研究

刘 斌，章 婷，涂廖波，于敬敬

（浙江尖峰药业有限公司，浙江 金华 321000）

N-甲基帕罗西汀（N-methylparoxetine,NMPA），化学名为(3S,4R)-1-甲基-3-[(3,4-(甲二氧基)苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，是合成盐酸帕罗西汀（5-羟色胺再摄取抑制剂，治疗抑郁症[1]）的关键中间体。目前，有多篇文献报道了以N-烷基帕罗西汀为关键中间体合成盐酸帕罗西汀，也有相关文献报道了以N-烷基哌啶衍生物为中间体合成盐酸帕罗西汀。在合成盐酸帕罗西汀过程中，以N-烷基帕罗西汀或N-烷基哌啶衍生物为原料脱除N-烷基是制备盐酸帕罗西汀的关键步骤。其中，Yu[2]报道了以N-苄基帕罗西汀为关键中间体，在H2、5% Pd/C 催化下，脱除N-苄基合成盐酸帕罗西汀。Krische[3]以芳基烯酮为中间体，在NaBH4，CeCl3·7H2O 催化下，脱除N-烷基合成盐酸帕罗西汀。国内相关文献分别报道了以NaHCO3[4]、三丁胺[5]、三乙胺[6～8]、三乙胺与盐酸三甲胺[9]、N,N 二异丙基乙胺[10]等催化N-烷基衍生物脱除N-烷基合成盐酸帕罗西汀关键中间体。在以上催化剂作用下，原料不能完全转化为目标产物，而且相应增加了纯化处理步骤。因此，有必要对N-烷基衍生物脱除N-烷基的反应进行进一步研究。

在文献[11]的基础上，综合文献[4-10]报道的脱除N-烷基的各种催化剂，本研究分别以三乙胺（triethylamine,TEA）、N,N-二异丙基乙胺（N,N-Diisopropylethylamine,DIEA）为催化剂，NMPA 为原料，与氯甲酸苯酯反应，制备盐酸帕罗西汀，盐酸帕罗西汀的合成路线见Scheme 1。

Scheme 1 盐酸帕罗西汀的合成路线

1 实验部分

称取20.13 g（0.05824 mol）N-甲基帕罗西汀、360.42 g 甲苯，加入三口烧瓶中，搅拌至溶液澄清，加入5.89 g（0.05824 mol）三乙胺或7.53 g（0.05824 mol）N,N-二异丙基乙胺，缓慢滴加45.21 g（0.4166 mol）氯甲酸苯酯，升温回流6 h，TCL 检测（V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=3:1）。反应完成后，加入200 mL×2 水，静置，将水和油相分离，得到有机相，浓缩干，加入720 mL 70%的乙醇溶液，溶解，再加入70.23 g 氢氧化钾，升温回流20 h。浓缩，再加入360 mL 甲苯溶解，用200 mL×5 水洗涤，得到盐酸帕罗西汀的甲苯溶液。用活性炭脱色，滴加浓盐酸析出晶体，过滤，得盐酸帕罗西汀粗品。将盐酸帕罗西汀粗品投入到异丙醇中重结晶，得17.03 g盐酸帕罗西汀，收率为78%，HPLC 纯度为98.2%。

2 结果与讨论

2.1 TEA 用量对催化NMPA 脱除N-甲基的影响

NMPA 与TEA 的摩尔比对取代反应的影响，见表1。

表1 NMPA 与TEA 的摩尔比对取代反应的影响

由表1 可知，随着TEA 用量的增加，NMPA转化率变化不明显，盐酸帕罗西汀的收率基本保持稳定，且反应溶液中NMPA 未完全转化。NMPA与TEA 摩尔比从1:1.0 到1:1.6，NMPA 的转化率基本稳定在88%～89%之间，盐酸帕罗西汀的收率基本稳定在78%～81%之间。因此，TEA 对NMPA 脱除N-甲基制备盐酸帕罗西汀有一定的催化作用，但并未达到理想效果。

2.2 DIEA 用量对催化NMPA 脱除N-甲基制备帕罗西汀的影响

NMPA 与DIEA 的摩尔比对取代反应的影响见表2。

表2 NMPA 与DIEA 的摩尔比对取代反应的影响

由表2 可知，DIEA 催化NMPA 脱除N-甲基制备盐酸帕罗西汀效果较佳。当NMPA 与DIEA的摩尔比为1:1.0 时，NMPA 的转化率为100%，盐酸帕罗西汀的收率为94%；当NMPA 与DIEA 的摩尔比为1:0.8 时，溶液中仍有部分NMPA 未转化，NMPA 的转化率为91%，盐酸帕罗西汀收率为82%。因此，选择n（NMPA）:n（DIEA）=1:1.0 作为NMPA 脱除N-甲基制备盐酸帕罗西汀的摩尔比，并且后处理过程减少了除NMPA 操作，简化了工艺路线。

2.3 DIEA 催化NMPA 脱除N-甲基制备盐酸帕罗西的稳定性

DIEA 对取代反应稳定性的影响见表3 。

表3 DIEA 对取代反应稳定性的影响

由表3 可知，在7 次稳定性实验过程中，DIEA 催化NMPA 脱除N-甲基反应稳定，NMPA的转化率为100%，盐酸帕罗西汀收率较高，达91%～ 95%。因此，DIEA 是催化NMPA 脱除N-甲基制备盐酸帕罗西汀较为理想的催化剂。

2.4 DIEA 与TEA 催化NMPA 脱除N-甲基反应机理

DIEA 与TEA 催化NMPA 脱除N-甲基反应机理见Scheme 2。

由Scheme 2 可知，DIEA 与TEA 催化NMPA脱除N-甲基反应为亲核取代反应，即氨与酰氯的缩合反应。NMPA 上叔氨基亲核进攻氯甲酸苯酯上的羰基碳，得过渡态季铵盐5。由于氯离子亲核作用较弱，不能亲核进攻季胺盐上的甲基使其离去，因此，亲核性较强的、位阻较大的有机碱，亲核进攻5 上的N-甲基，生成2 与季铵盐（Nu-CH3）。

Scheme 2 DIEA 与TEA 催化NMPA 脱除N-甲基反应机理

3 结论

DIEA 催化NMPA 脱除N-甲基制备盐酸帕罗西汀，NMPA 的转化率为100%，盐酸帕罗西汀的收率达91%～95%。与TEA 催化NMPA 脱除N-甲基制备盐酸帕罗西汀相比，选择DIEA 作催化剂的合成路线较佳。经过稳定性实验考察，DIEA催化NMPA 脱除N-甲基制备盐酸帕罗西汀收率更高，且制备工艺稳定，可以应用于工业生产。