中药调节肠道菌群防治血脂异常的作用研究❋

黎秋杞，吴 越，马 可，陆姝余，杨婧娟，马雅鸽，张 希

(云南中医药大学，昆明 650500)

血脂异常是由于血浆中的脂质代谢结构出现紊乱的现象，对代谢性疾病造成潜在的严重威胁[1，2]，多表现为血清中的TC、TG和LDL-C超过正常水平或HDL-C低于正常水平[3，4]，与人们的生活方式和所摄入的饮食结构发生质的变化有着直接或间接的关联，所以导致血脂异常的患者明显增多[5]。血脂异常在中医药理论中的解释是由诸多的病症引起的，临床上辨证主要是因脾主运化功能失调导致津液运行不畅，水谷精微物质不能被人体消化吸收，造成痰瘀互结、气滞血瘀等类型的证候[6]。中西医对血脂异常阐述具有一致性，血脂异常会导致其他疾病的并发[7]。所以，血脂异常又被称为“威胁人类健康之无形杀手”，现已成为世界公共卫生广泛关注的焦点。

目前，针对治疗血脂异常的西药主要有他汀类、胆固醇吸收抑制剂等化学合成制剂[8]，短期治疗效果稳定，但长期使用会出现肌痛、肝肾功能受损等不良反应，导致在临床应用方面存在一定的局限性。现代研究发现，中药具有多种疗效、药物依赖性低和药效作用温和等特点[9]，并可通过影响肠道微生物态微环境和平衡来降低血清中TG与HDL-C水平的含量，在防治血脂异常方面取得显著成效。综上，中药可能通过肠道菌群丰度、数量和种类的改变，发挥着增强机体免疫力和改善脂质代谢紊乱症状的作用。本文以肠道菌群角度分析降脂为切入点，对中药材、有效成分、复方及复合制剂调控菌群改善血脂异常的研究进展进行述评，为未来可能开发和研究一种副作用小、接受度高且疗效明显的降血脂药物或治疗方案提供一些理论依据。

1 中药及其提取物的有效成分

中药的活性成分在肠道菌群的作用下发生化学反应，调整肠道内微环境，提高药物的生物利用度，从而改善体内脂质代谢，维持血清中的血脂平衡[10]。大量的研究表明，肠道菌群中的双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等与胆固醇代谢有直接关系，甚至肠道菌群的改变与宿主血脂异常的严重程度呈正比关系[11-13]。宁素云等[14]研究发现，随着山楂粉用量的增加及对肠道菌群的影响进行研究，山楂粉促进肠道内有益菌门生长繁殖并提高丰度，其中的毛螺旋菌属可以加速血脂胆固醇代谢、转化和排泄，能逆转修复肠道菌群的数量，从而使菌群的结构趋于正常化，小鼠的血脂异常情况得到缓解。该实验有待解决山楂粉中特定成分是否对血脂异常的疾病有效干预。此外，如黄连素、绞股蓝总皂甙、原花青素等研究的结果表明，中药材及有效活性成分具有改善肠道菌群失调的功效而达到降脂作用[15-21](见表1)。这些研究从中药及功能性成分来探究菌群内某些特定微生物的变化情况，间接说明防御和治疗血脂异常的作用。但在菌群稳定平衡时，肠道内的黏膜免疫系统如何变化，肠道黏膜免疫和肠道菌群对调节血脂异常是否具有共性的相关联性，值得深入探索。

表1 中药及其提取物的有效成分通过调节肠道菌群改善血脂的作用

2 中药复方制剂

中药讲究调和，单味药的效果往往较弱，因此常采用复方。中药复方制剂是依据病情、治法、药性等特点，选择2种或2种以上的中药组合而成，共同发挥针对性的治疗作用。黄连解毒汤[22]通过扶持肠道中有益菌而调节肠道微生态的稳定，运用现代检测技术分析该汤剂在高脂血症模型小鼠中的肠道菌群变化，结果表明低剂量的黄连解毒汤干预2周后，炎症因子量显著降低，血清胆固醇也有一定的改善作用。该实验表明，缓解血脂异常的途径可从菌群中致病菌的数量、增殖状况、微生物内环境pH、代谢产物、肝脏的某些蛋白质分子和指标性脂肪酶之间的差异，判断是否改善血脂异常情况。定心方剂[23]通过调节Ixr-a/SREBP1途径改善小鼠的脂质代谢，并且优化肠道微生物群的组成和结构特性，进而改变代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)及次要代谢物，从而缓解血脂异常的功能。该试验从明确的通路途径与肠道菌群的相互作用关系，对今后中药复方制剂从调整肠道菌群作用的靶向调控策略上具有指导意义。此外，越鞠丸、解郁祛痰化浊方、七味白术散等中药复方也可以通过调节肠道菌群结构缓解血脂异常的疾病[24-29](见表2)。以上研究结果表明，不同中药方剂引起菌群主要特征变化情况不同，可能与摄入量的时间、动物和临床试验、中药复方方剂组成及剂量的不同有关联性，导致中药方剂对不同个体的影响及其进展程度也不一样。因此，可以从分子水平确定相关通路信号，中药复方与肠道菌群之间的互作关系，以及中药复方的组成、剂量和效果之间的关系明确化，将为中药复方在抵抗血脂异常和其功能特性方面进行纵横向探索。

表2 中药复方制剂通过调节肠道菌群降脂作用

3 中药与益生菌

中药及活性成分在经过胃肠道消化后，可同时促进或抑制肠道内菌群生长而发挥相应的预防作用。中药协同益生菌可实现对有益菌定植和致病菌抑制的效果，亦与中药种类及剂量、益生菌的种类和数量等诸多因素有关。中药-益生菌制剂联合使用，有利于益生菌对中药进行生物转化，使中药材的生物利用度得到最大化利用。植物乳杆菌发酵白术得到的发酵物可以恢复由高脂饮食刺激下显著降低的拟杆菌门和厚壁菌门菌群丰度；发酵物干预组大鼠的体质量显著下降，血脂异常也有所改善。此外，苦荞蛋白协同植物乳杆菌、益生菌联合决明子总蒽醌、补阳还五汤联合益生菌等也有益于调节肠道微生态达到改善血脂异常的作用[31-34](见表3)，均从肠道菌群的组成变化调节菌群的稳态，促进肠道黏膜屏障结构和功能完整性，调节免疫系统细胞因子的表达等研究进而缓解血脂异常，仍可从菌群基因的角度来挖掘专属菌群的指纹与影响血脂异常的信号通路、中药和益生菌之间的关键物种以及不同菌群间的交互共生降脂的作用途径有待进一步钻研。

表3 中药益生菌结合改善肠道菌群达到降脂作用

4 中药与益生元

中草药、有效成分及中药复方等均具有益生元样作用，主要为多糖类成分，能够为有益菌的增殖扫清障碍。中草药-益生元结合的微生态调节剂有利于胃肠道内的正常功能，促进、抑制不同菌群的数量或种类，使肠道的内环境达到稳态。中药-益生元制剂可提高机体免疫力，使机体内的药物吸收、释放、可控、稳定及生物利用度等作用有所提高。同时肠道内双歧杆菌和乳酸菌的比例增加，发挥着益生或共生功效。中药-益生元结合的复合物膳食干预，通过改善大鼠的肠道菌群微生态，进而调节血脂代谢、控制体质量并改善炎症。结合中药网络药理学利用生物信息学分析来构建中药-益生元制剂的药效间拓扑网络关系，验证调节菌群而改善血脂代谢的“药物-靶标-疾病”作用路线。另外，灵芝多糖、菊粉多糖、玉竹多糖等皆能通过调控肠道菌群而对防治血脂异常具有一定的成效[36-41](见表4)。综上研究，阐述了中药-益生元诱导肠道微生态的变化规律，多糖成分可修复肠道菌群的失调而缓解血脂异常的疾病。但仍有待深入研究中药-益生元之间的共性靶向菌群，创建导向性的精准膳食干预血脂异常的调控策略。

表4 中药协同益生元或中药具有益生元样的活性成分调节菌群而降血脂作用

5 讨论与展望

中医药治疗疾病的特性是整体观念和辨证论治，与其他药物相比具有安全有效、低毒、温和稳定的优势。鉴于肠道微生态与中医在治疗疾病过程中的核心思想内涵具有异曲同工之处，主要是调整机体的状态水平达到动态平衡。本文阐述了中药、有效成分及组合制剂等通过肠道菌群对血脂异常的缓解作用，说明调整肠道菌群是中药防治脂代谢异常的一种路径。未来中药在防治血脂异常研究领域可从多方面深入展开，如前瞻性队列研究结合现代多组学平台进行菌群大数据分析，探究肠道菌群调节机体生理轴的相关通路，从而全方位地验证以肠道菌群为靶点的降脂机制；仍可从菌群视角研究辐射到调控脂代谢的类似脂肪肝、动脉粥样硬化等潜隐性变化的疾病；从具有药理活性的成分与相关的物质基础结合，利用现代的科技手段，以菌群为靶标筛选具有降脂作用的活性成分[42，43]，并链接到与改善脂质代谢异常的潜在位点，达到确证的因果和量效关系。

近年来，中药材调节血脂异常的研究成果还远未能够有效应对日益逐渐上升的血脂异常比例，仍存在些问题。一方面用于调节血脂异常的中药材较多，但其化学成分较复杂性且相对缺乏现代科学的验证，所以导致中药材的发展经常受到阻碍。另一方面由于血脂异常的发病机制与病因等由诸多因素导致，不同的个体、病因、病程所产生的疾病过程也会有差异性。若在临床上使用同种药物治疗血脂异常会有不同的效果，这就强调针对不同个体需有针对性地选择合适的药物是至关重要的。将传统中医药研究的方法和现代科技结合运用，既要辨病也要辨证，使影响脂代谢异常的药物研究成果得到转化和临床应用的推广。开发“中药+益生菌”等药品、保健品、食品调节血脂异常，具有无毒无害、安全可靠且口感佳的特点，便于患者接受、服药依从性好；其市场发展前景可观，值得进一步更深入研究。