1例尼克酰胺转氢酶基因突变家族性糖皮质激素缺乏症的诊断

杨洪秀，宋苗苗，胡思翠，李堂

1 青岛市妇女儿童医院内分泌代谢科，青岛 266000；2 青岛大学附属中心医院儿科

家族性糖皮质激素缺乏症（FGD）是一种原发性肾上腺功能不全疾病，为常染色体隐性遗传。1968年，MIGEON 等［1］首次报道1例低血糖、喂养困难、皮肤黏膜色素沉着、无失盐临床表现、对促肾上腺皮质激素（ACTH）治疗无反应的患者，之后陆续有个案报告并且发现FGD 是一种常染色体隐性遗传疾病。目前研究发现黑色素2 受体（melanocortin 2 recep‐tor，MC2R）、黑素2 受体辅助蛋白（melanocortin 2 re‐ceptoraccessory protein，MRAP）、微小染色体维持蛋白4 基因（mini chromosome maintenance-deficient 4 homologue，MCM4）、尼克酰胺转氢酶基因（nicotin‐amide nucleotidetranshydrogenase，NNT）基因突变与FGD 的发病有关，其中NNT 基因突变相关FGD 的病例报道较少。本研究回顾性分析了1例NNT基因突变FGD 患儿的临床资料，探讨伴NNT 基因突变FGD的有效诊断方法。

1 资料分析

患儿，女，1 岁10 个月，因“皮肤色素加深1 年4月，间断抽搐伴低血糖4 次”，于2019 年1 月于青岛市妇女儿童医院内分泌代谢科住院治疗。出生后6个月因“发热3 d”于当地医院住院治疗，痊愈出院，住院期间皮肤色素加深，口唇色深，血氧饱和度检测正常，心脏超声检查未见异常，未予特殊处理，出院后患儿周身皮肤变黑加重。2018 年1 月—2019 年1月间均因感染后出现低血糖抽搐于当地医院住院治疗多次，抽搐发作时患儿血糖低至0.1 mmol/L。为进一步明确病因，收入我院。患儿系其母第二胎第二产，胎龄39+2 周因“胎心基线慢、单脐动脉”剖宫产娩出，出生体质量2.7 kg，出生后不哭，面色发绀，1 分钟阿氏评分9 分（皮肤颜色减1 分），5 分钟阿氏评分10分。出生后因“呼吸费力、气促、血氧饱和度下降”，于当地新生儿科住院治疗12 天好转出院。住院期间予气管插管呼吸机辅助通气，予牛肺表面活性物质治疗。出生后1、2 个月因“新生儿脑病恢复期”，应用神经节苷脂、胞磷胆碱静脉滴注，营养脑细胞治疗2 个疗程。父母均体健，未出现糖皮质激素缺乏症状，患儿爷爷奶奶体健，无糖皮质激素缺乏症状，非近亲婚配，无同类疾病家族史，无传染病及遗传病家族史，有1哥哥，13岁，健康，未出现糖皮质激素缺乏症状。

入院时体格检查为：患儿生命体征平稳，精神反应可，发育正常，营养中等，正常面容，身材比例匀称，口唇黏膜及周身皮素色素加深，呼吸平稳，心、肺、腹查体无特殊，四肢肌力、肌张力可，肢端暖。神经系统查体阴性。

辅助检查结果为胰岛素5.71 μU/mL，C-肽2.77 ng/mL；甲状腺功能FT3、FT4 正常，TSH 升高8.91 μIU/mL。生化指标为白蛋白39.36 g/L、谷草转氨酶49.55 U/L，余生化检验无异常；性腺激素雌二醇<18.35 pmol/L、黄体生成素<0.10 mIU/mL、垂体泌乳素47.48 ng/mL，余性腺激素无异常；乳酸2.88 mmol/L；血氨90.60 μmol/L；ACTH>2 000.00 pg/mL、皮质醇<1.50 nmol/L；生长激素、17α-羟孕酮、β-羟丁酸、尿常规、粪便常规结果均无异常。患儿双侧肾上腺CT检查结果未见明显异常；垂体MRI平扫检查未见明显异常；头颅MRI 平扫检查未见异常；肝胆胰脾彩色超声可见肝回声稍强，脾血窦轻度开放。氨基酸代谢筛查未见异常。初诊诊断为原发性肾上腺功能减退症。

为明确病因，经患儿父母知情同意和青岛市妇女儿童医院伦理委员会批准，抽取患儿及其父母外周血2 mL 送至北京迈基诺公司进行全外显子基因测序。结果发现患儿存在NNT 基因复合杂合突变，第19 外显子c.2826C>A（p.Y942X）无义突变（导致第19 外显子编码区第2826 号核苷酸C 突变为A）和第5 外显子c.607G>A（P.A203T）杂合错义突变（导致第5 外显子编码区第607 号核苷酸G 突变为A）。患儿父亲存在NNT 基因第19 外显子c.2826C>A 突变，患儿母亲存在NNT 基因第5 外显子c. 607G>A（P.A203T）突变。

诊疗情况：根据临床表现、实验室检查及基因检测结果考虑诊断FGD。予患者口服氢化可的松10 mg/（m2·d）治疗，门诊随访1 年，患儿未出现低血糖，皮肤黏膜色素沉着较治疗前明显减轻。

2 讨论

以“肾上腺功能不全”“FGD”“NNT基因”为检索词，检索建库至2019年6月中文数据库（中国知网数据库、万方数据库）中检索，未查到符合条件的中文文献。以“familial glucocorticoiddeficiency”“NNT‐gene”为关键词在Pubmed 数据库（建库至2019 年6月）中检索，共搜索到6 篇文献报道，有41 例因NNT基因突变导致FGD 的患者，最小患儿的起病年龄为生后3 天［2］。对41 例患儿的临床资料和基因检测结果进行总结分析：①临床表现：低血糖及反复感染，皮肤黏膜色素沉着，部分患者可有失盐表现。②辅助检查结果可见血清ACTH 过高，低皮质醇，醛固酮及电解质水平大多正常。③基因及染色体检查：41例患儿均进行了外周血NNT基因检测，共发现35个突变与FGD 发病有关，包括17 个错义突变、7 个无义突变、9 个框移突变及2 例起始缺失，无明确基因型一表型关系［3-4］。目前中国人群少见临床病例报道，可能存在漏诊可能。在中国知网数据库、万方数据库中检索，未查到NNT 突变致FGD 的相关中文文献报道，本例可能为中国首例明确基因突变为NNT突变的FGD患儿。

目前研究已发现4种类型基因突变与FGD 的发病有关，即MC2R、MRAP、MCM4、NNT。FGD 的诊断主要是婴幼儿期、儿童期反复低血糖抽搐，皮肤黏膜色素沉着，实验室检查可见患儿ACTH 明显升高，常>1 000 pg/mL，皮质醇明显减低，肾素-血管紧张素-醛固酮系统大多正常［5］，确诊需要基因检测。本例患儿6 月龄出现皮肤黏膜色素沉着，且色素沉着渐加深，生后10～22个月反复低血糖抽搐4次，入院时查ACTH 明显升高，皮质醇明显减低；电解质及血压正常；肾上腺及颅脑影像学检查无异常，诊断为原发性肾上腺功能减退症，其后基因结果回示NNT 突变，结合患儿病史、临床表现、实验室检查结果及基因检测结果最终明确FGD诊断。

NNT基因位于染色体5p12，它由22个外显子组成，可编码1 086 个氨基酸。NNT 蛋白是线粒体内膜中高度保守的酶，它包括三个域：两个线粒体基质域和跨越线粒体内膜的一个跨膜域（包括14 个螺旋）［4］。目前共报道41 例FGD 患儿，均进行了NNT基因突变检测，共发现35 个突变与FGD 的发病有关，包括17 个错义突变、7 个无义突变、9 个框移突变，2例起始缺失，无明确基因型一表型关系［2-3］。本例患儿NNT 基因存在第19 外显子c.2826C>A 无义突变与第5 外显子c.607G>A 错义突变。c.2826C>A 突变导致氨基酸改变为p.Y942X，c.607G>A 突变导致氨基酸改变为p.A203T，两突变均为新发突变。患儿临床表现及染色体检测结果符合FGD 的诊断标准，推测患儿NNT 基因突变引起蛋白质功能缺陷，从而致病。

NNT 在氧化应激反应中起着重要作用，其突变可能影响所有富含线粒体的组织［3，6］。NNT 突变不仅导致糖皮质激素缺乏，部分患者可同时存在盐皮质激素缺乏［7-10］。FLORENCE 等［3］报道的18 例FGD患者中有11 例仅有糖皮质激素缺陷，7 例患者尚存在盐皮质激素缺乏。NNT 广泛表达在肾上腺、性腺、心脏、肾脏、甲状腺、脂肪组织［3］。因此，需要密切监测NNT 突变的患者其它器官的功能。本例患儿目前仅存在肾上腺皮质功能缺陷，尚无其他器官功能异常，但后期随访中需密切监测相关器官的功能。

FGD 主要治疗方法为肾上腺激素替代治疗。对于糖皮质激素缺乏儿童患者，临床上首选氢化可的松替代治疗。对于盐皮质激素缺乏患者需应用氟氢可的松替代治疗。替代治疗目标是保证儿童正常生长发育，维持电解质平衡。生理剂量的氢化可的松并不能使ACTH降至正常，但如果为追求将ACTH降至正常而加大氢化可的松的量，将导致过度治疗，进而出现库欣综合征及生长发育落后等后果［11］。应激情况下，严重感染或需要手术时，需增加氢化可的松药物剂量。患儿应激情况一旦消除后应逐渐减量为维持量［12］。

综上所述，FGD 是一种常染色体遗传病，患儿主要临床表现为低血糖、反复感染、皮肤黏膜色素沉着，血清促肾上腺皮质激素水平升高。本例FGD 患儿伴有NNT 基因第19 外显子c.2826C>A（p. Y942X）无义突变和第5 外显子c. 607G>A（P.A203T）杂合错义突变。NNT 基因突变是FGD的致病原因，基因检测可明确突变类型，结合临床表现和基因检测结果可明确FGD 诊断。临床诊疗过程中无法明确病因的肾上腺功能不全者应考虑FGD 可能，必要时完善基因检测结果，以明确诊断。