重症肌无力患者非骨骼肌系统功能障碍的发生机制研究进展

胡涛，曹红

大连医科大学附属第一医院神经内科，辽宁大连 116000

重症肌无力（Myasthenia gravis ，MG）是一种神经肌肉接头传递障碍性疾病，主要临床表现为易疲劳性肌无力、波动性上睑下垂、咽喉肌无力（构音障碍，吞咽困难）及呼吸肌无力等骨骼肌无力表现。自身免疫功能障碍导致神经肌肉接头功能受损是MG的可能发病机制。目前临床常用的MG 治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及利妥昔单抗和依库珠单抗等。手术治疗MG 效果较好，对合并胸腺瘤或抗乙酰胆碱受体抗体（Antiacetyl‐choline receptor antibody，AchR-Ab）阳性的MG 患者推荐早期手术治疗［1-2］。MG 的病理生理机制提示其为纯运动障碍性疾病。但部分MG 患者不仅存在骨骼肌无力表现，偶见嗅觉及听觉障碍、植物神经功能障碍、睡眠障碍、认知功能障碍、精神和社会心理障碍、心脏及肝功能损害、癫痫、锥体束损害等非骨骼肌无力表现。非骨骼肌无力表现可能是MG 患者的首发或主要表现。为此，我们就MG 非骨骼肌系统功能障碍的发生机制最新研究进展综述如下，旨在为MG 的临床早发现、早诊断，避免漏诊及误诊提供理论依据。

1 MG嗅觉、听觉障碍的发生机制

LEON-SARMIENTO 等［3］对MG 患者、正常健康体检者和多发性肌炎（Polymyositis，PM）患者分别进行标准化宾夕法尼亚大学气味识别测试（UPSIT），结果发现MG 患者的UPSIT 得分明显低于PM 患者、正常对照组，且因MG、PM 患者均可出现肌肉无力症状，该研究中排除因此这种损伤排除了吸入强度不足的干扰。

MG 患者可能存在嗅觉功能障碍，且MG 患者自身对嗅觉的功能下降不敏感他们。国内李欣等［4］采用T&T 嗅觉检测法对61 例MG 患者、32 例健康体检者进行嗅觉检测，结果发现，与正常对照组比较，MG患者嗅觉出现功能减退。我们知道，嗅觉突触接受来自基底前脑传入的胆碱能输入（含有高密度的烟碱和毒蕈碱受体），是通过胆碱能方式来传递的，而MG 的病因主要是神经—肌肉接头突触后膜上胆碱能受体受损引起传递功能障碍，故MG 患者可出现嗅觉障碍。

MG 患者也可能出现听觉功能障碍［5］。其可能原因分析如下：①MG 患者的听小骨肌受累。人体中耳听小骨肌包括鼓膜张肌以及镫骨肌，其中鼓膜张肌的作用是向外侧拉锤骨，使鼓膜变得紧张；当镫骨肌收缩的时候，会向后外方移动镫骨底，蹬动前庭窗，从而将鼓膜的振动进一步传导到内耳。鼓膜张肌及镫骨肌共同受多个终末神经纤维支配，神经细胞胞表面多存在乙酰胆碱受体［6］，因此当MG 患者体内的抗乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）与中耳听小骨肌上抗乙酰胆碱受体（AchR）结合，会引起听力下降、耳鸣等症状；②MG 患者中枢神经系统受累。许贤豪等［7］研究发现，MG 患者可伴有锥体束征。我们前期研究［8］发现，MG 患者脑脊液里存在anti-AchR-Ab 阳性表达，听觉通道的中枢神经元属于胆碱能神经元突触，猜测其可能机制为MG 患者的听觉通路在各级神经元的转换传导时，抗乙酸胆碱受体抗体（anti-AchR-Ab）和其他相关物质作用导致听觉传导通道突触内AchR 数量相应减少，从而导致其功能减退，引起听力下降等症状。表现在脑干听觉诱发电位上，则会出现各潜伏期延长，波幅出现易疲劳性。施有昆等［9］为探索MG 患者是否合并有脑干功能损害，对30 例MG 患者进行脑干听觉诱发电位的检查，结果发现MG 患者异常诱发电位率高达33.3%，反复叠加刺激后MG 患者脑干听觉通路存在易疲劳性。JECH 等［10］研究发现，MG 患者的脑干听觉诱发电位改变，提示中枢神经系统受累。

2 MG植物神经功能障碍的发生机制

目前MG 和患者植物神经功能的相关性并不明确。早期研究认为，MG 患者不会出现植物神经功能障碍。目前临床常用存在缺乏植物神经功能障碍鉴别诊断MG、Lambert-Eaton 综合症。最新研究发现，MG患者可出现植物神经功能障碍。

研究［11］发现，不同亚型的MG 患者存在不同程度的植物神经功能障碍。该研究使用标准化的心率变异性对与年龄匹配的健康对照组和实验组进行评估，实验组包括胸腺瘤相关的AChR 抗体阳性MG患者27 例、非胸腺瘤相关的AChR 抗体阳性MG 患者25 例及特异性受体酪氨酸激酶（MUSK）抗体阳性MG 患者23例，与健康对照组相比，实验组患者存在小便困难、尿潴留、瞳孔变大及唾液分泌过多等植物神经功能障碍。我国学者［12］共纳入950例MG患者，结果发现其中10 例患者存在小便困难、尿潴留、瞳孔变大、唾液分泌过多、腹痛、腹泻等，植物神经功能障碍表现。但目前MG 的植物神经功能紊乱主要是交感神经还是副交感神经尚不明确。MG 患者体内的AchR 抗体可攻击自主神经系统中的神经节AchR，这可能与其产生植物神经功能障碍有关。

3 MG睡眠障碍的发生机制

MARTINEZLAPISCINA 等［13］研究发现，MG 患者可表现为夜间睡眠不足和白天过度嗜睡。一项对54 例MG 患者的研究发现，有近15%的患者在爱泼沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）上有异常评分，59%被发现匹兹堡睡眠质量指数评分（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）异常。JOR‐DAN 等［14］调查研究发现，78.8%的MG 患者有白天过度嗜睡症状，而对照组为52.3%。这种过度白天嗜睡的原因可能包括睡眠呼吸障碍（SDB）和睡眠周期失调。MG 患者之所以出现SDB，考虑原因为当MG 患者出现呼吸肌受累时，会导致患者呼吸无力，导致潮气量和呼吸频率下降，咽部扩张肌活动减少，导致患者的肺泡通气量下降，呼吸中枢化学敏感性下降，对缺氧和高碳酸血症的通气反应显著降低，使患者通气功能严重受损，从而出现睡眠呼吸障碍，甚至进展到后期，会出现呼吸衰竭。

而针对睡眠周期失调，OLIVEIRA 等［15］的一项前瞻性研究评估了MG 患者的整体睡眠模式和相关呼吸问题，发现MG 患者具有高的睡眠呼吸暂停低通气指数，并发现受试者在快速动眼睡眠的时间更少，而第三阶段中度睡眠期更多。这表明MG 的睡眠周期受到干扰。导致睡眠干扰的原因尚不完全清楚，可能是多因素的。该研究还评估了基线通气功能和夜间氧饱和度，发现与参考值相比，MG 患者的最大通气压降低，睡眠时氧饱和度更低，表明了通气和氧合受损。因此，MG 患者通气和氧合受损可能会影响睡眠质量和周期。

4 MG认知功能障碍的发生机制

陈文利等［16］通过一系列认知量表对MG 患者和健康对照组进行检查后发现，MG 患者多项认知评分下降。另一项小数据研究［17］采用横断面研究方法，共纳入28 例Ⅱa 型MG 患者及32 例健康对照查体者，结果发现，MG 患者在记忆、执行、语言、空间、注意功能方面等认知领域存在程度不同的损害，同时在同一个层面对MG 患者进行认知功能检测时，发现MG 患者的认知功能损害不容易被难度较小测试发现，测试难度增加后MG 患者认知功能表现开始变差。但由于样本量小和其他复杂因素的影响，目前临床对MG 患者认知功能改变尚无确定结论。目前临床MG 患者常出现认知疲劳的概念更容易被接受。有学者［18］将受试者的感知认知和身体疲劳设置为标准化水平，然后进行一系列认知测试，并将MG 患者与健康对照组进行比较，结果发现，相对于对照组，MG 患者在完成测试后基线疲劳水平较高，后续疲劳水平跟高。且MG 患者自我感觉其在社交、认知和体能方面的能力均下降。

目前关于MG 患者认知功能减退的机制尚不明确。部分学者［19］认为可能与中枢神经系统烟碱型AChR（nic otinicAChR，n AChRs）损害导致中枢神经系统胆碱能系统完整性破坏有关。AChRs胆碱能通路与学习、记忆等认知功能密切相关［20］。伴有AchR抗体阳性的MG 患者在语言记忆、注意力、执行功能等领域都有受损表现［21］。MG 患者体内的肌肉MUSK 抗体可能会通过影响嗅周皮层从而干扰物体识别记忆［22］。ALBOINI 等［23］研究发现，伴有MUSk抗体阳性的MG 患者记忆回忆和语言任务等领域收到抑制。也有学者［24］认为，MG 患者认知障碍可能是由非特异性的自身免疫反应导致的。

5 MG精神和社会心理障碍的发生机制

MG 患者多数存在肌肉疲劳感、不适感等躯体症状，导致患者长期处于不良心理环境中，使患者出现神经、内分泌、免疫功能紊乱等一系列问题［25］，最终出现情感障碍，主要表现为焦虑、抑郁等。胡冬梅等［26］通过焦虑自评量表（SAS）、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）、抑郁自评量表（SDS）等调查128 例MG 患者的精神状态发现，焦虑症状发生率为45.31%，抑郁发生率为73.44%，失眠发生率为39.51%，说明MG患者存在明显的精神障碍。

临床诊疗中，躯体疾病和心身疾病常相互影响。我们除了应用药物控制MG 患者躯体症状外，还应关注患者的心理健康，及时予以心理疏导，提高患者的生活质量。

6 MG心脏及肝功能损害的发生机制

心脏及肝功能损害是MG的少见临床症状。

MG 患者出现心脏损害的机制尚不明确。GIB‐SON等［27］通过既往病例收集，发现在245例MG患者中126 例患者存在心电图检查结果异常，异常率高达51.4%，同时在75 例经过尸检研究的MG 患者中28 例存在心脏损害，其心脏损害率达37.3%。ASHOK 等［28］同样发现，10 例MG 患者中有4 例心电图结果是异常的，且均在经过注射新斯的明治疗后恢复正常。张东清等［29］在纳入103 例MG 患者后研究发现，27例MG患者心肌酶升高，24例心电图检查结果异常，对MG 患者进行尸检，发现心脏组织上出现心肌细胞坏死，且心肌细胞间存在淋巴细胞浸润，心肌细胞上有补体及抗体的沉着。BEUTNER 等［30］首先应用免疫荧光技术证实了MG 患者血清中存在一种抗体，它可以与心肌细胞相互结合，且其在MG患者中存在的阳性率为30%。因此MG 患者心脏损害可能与患者自身免疫因素相关。

张华等［31］共纳入88 例MG 患者，结果发现其中22 例MG 患者出现了至少1 次的肝功能指标谷氨酸氨基转移酶水平的升高，其中仅有2 例出现乙肝表面抗原阳性，同时也无其他肝炎疾病的表现，而88例疾病对照组中仅9 例出现谷氨酸氨基转移酶水平升高，两组患者比较有显著性差异，且治疗后MG患者谷氨酸氨基转移酶水平明显下降，多数患者恢复到正常值，提示MG 患者会出现肝功能损害，推测其可能机制为MG 作为自身免疫性疾病的一种，它能够产生免疫泛化，使患者体内形成对肝脏有损害的因素，引起肝细胞的破坏。

7 MG癫痫的发生机制

HOEFFER 等［32］研究发现，14%的MG 患者可出现癫痫症状，其中小儿MG 患者占50%，MG 患儿癫痫的发病率明显较正常人高。报道［33］指出，360 例MG 患者中12 例伴有癫痫（3.3%）。因此，MG 患者可表现为癫痫。

MG 患者出现癫痫可能与脑内存在AChR-Ab 有关［33］。而脑中出现AChR-Ab 且导致癫痫的原因可能为外周血中含有的B淋巴细胞在透过血脑屏障后会产生一种中枢神经系统AChR-Ab，它会在大脑中与脑内的胆碱能神经元特异性抗原相互结合，从而导致免疫损伤，并破坏了脑神经冲动传导的反馈抑制环路平衡，而导致兴奋性神经元过度放电和传播，进而在脑电图上会出现痫性放电，临床上也会出现癫痫发作的症状［33］。另一部分人认为MG 患者出现癫痫的机制是因为泛化的自身免疫［31］。

8 MG锥体束损害的发生机制

MG 患者可存在椎体束损害及甲状腺功能亢进。张华等［31］报道，644 例MG 患者中11 例伴锥体束损害；且以上患者的椎体束症状在MG 治疗后均好转。

MG 患者锥体束损害的机制可能如下：①是AChR-Ab 作用于中枢神经系统。MG 伴锥体束损害的患者AChR-Ab 不仅与外周神经肌肉接头处AchR结合，而且与中枢神经系统内的AchR 结合［34］。②泛化自身免疫［35］。

综上所述，MG 是一种主要累积骨骼肌的运动障碍性疾病。然而，MG 患者可能表现的不仅仅是眼球运动障碍、全身和呼吸无力等典型骨骼肌无力症状。也会表现出嗅觉及听觉障碍、植物神经功能障碍、睡眠障碍、认知功能障碍、精神和社会心理障碍、心脏及肝功能损害、癫痫、锥体束损害等非骨骼肌系统功能障碍，与MG 患者AChR-Ab、AChR 抗体、MUSK 抗体异常表达及自身免疫因素有关。临床诊疗过程中应注意筛查MG 患者的非骨骼肌系统功能障碍的表现，有助于对MG 的及早诊断，改善患者生活质量。