经颅磁刺激技术在孤独症谱系障碍治疗中的作用机制及其应用研究进展

盖佳琳，汤继芹

山东中医药大学康复医学院，济南 250355

孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders，ASD）是一种常见的儿童神经发育障碍疾病之一。ASD 患儿可出现多种行为障碍，主要临床特征包括社交沟通障碍、重复性刻板行为、语言发育迟缓，兴趣或活动范围狭窄、感觉问题和认知延迟等［1］。近年ASD 的患病率逐渐增加，全球ASD 的患病率约为1%。美国2016 年最新全国儿童健康调查的数据［2］显示，3～17 岁儿童发病率高达2.79%，中国儿童ASD 发病率约为0.265%［3］。ASD 的发病可能是遗传和环境因素间的复杂相互作用引起的大脑功能障碍，包括基因分子水平、细胞组织水平、机体水平、产前产时和产后等多种因素［4］。目前尚无标准ASD 治疗方法，常用临床干预方法有行为治疗、药物治疗、物理因子、饮食治疗、中医辅助疗法等，但单一治疗方法治疗ASD 效果有限。因此，寻找种有效且安全的ASD干预方法是目前临床的研究热点。

经颅磁刺激技术（Transcranial Magnetic Stimula‐tion，TMS）是一种非侵入性的无创神经调节手段，通过控制穿过颅骨的磁场刺激信号，利用基于法拉第原理的电磁感应在大脑皮层产生瞬变的、局部的、正交的电场，使少量脑神经元去极化［5］。目前，TMS 已用于围产期中风、抑郁症、抽动秽语综合征、ASD、注意力缺陷/多动障碍及癫痫和脑瘫等疾病的治疗中，应用效果较好。但TMS 在儿童神经病学和精神病学领域中的相关研究仍处于起步阶段［6］。TMS 可通过刺激大脑不同区域来促进ASD 患儿各种功能障碍的恢复，但其具体作用机制尚未明确。为此，我们将TMS 在ASD 治疗中的作用机制及其应用效果两个方面最新研究综述如下，旨在为TMS 在ASD 治疗中的应用提供理论依据。现将结果报告如下。

1 TMS治疗ASD的作用机制

TMS 可无衰减式释放磁信号，刺激大脑神经与外周神经肌肉，激活大脑皮层的神经递质，引导ASD患儿神经功能趋向正常化［7］。目前TMS 可作用于ASD 患儿大脑背外侧前额叶皮质区（Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPC）、颞顶交界处（Temporal-pa‐rietal Junction，TPJ）和顶叶皮质区（Inferior parietal，IPL），可平衡和正常化大脑皮层的兴奋与抑制比，降低γ 震荡活动的强度，平衡谷氨酸介导的神经兴奋和GABA 介导的神经抑制，提高神经可塑性水平，改善大脑皮层的远程连通性［8］。除了兴奋性的变化外，高频重复经颅磁刺激（rTMS）治疗后ASD 患儿大脑皮层中脑源性神经营养因子（BDNF）表达增加。BDNF 是一种生长因子，可以促进神经元的生长和存活和白质修复，这种BDNF 的产生被认为是rTMS延长抗抑郁作用的机制之一［9］。此外，TMS 的影响并不局限于被刺激的区域，还可能通过远程连接传播到其他皮质区域，即使刺激结束后，疗效仍会延续且持续一定时间。

1.1 TMS 调节DLPC 神经元功能发挥ASD 治疗作用 前额叶尤其是DLPC 是TMS 刺激治疗的主要靶区。对rTMS 靶向治疗DLPC 区可增加ASD 患儿纹状体、尾状核等脑区的多巴胺释放［10］。rTMS 靶向刺激额叶皮层治疗时患儿海马组织多巴胺表达增加，刺激左侧DLPC 会引起尾状核拉氯普利（多巴胺受体）表达降低，进而影响右侧DLPC 和左侧扣带回组织中谷氨酸表达［11］，以上多巴胺的分泌可能对帕金森病、神经发育、精神疾病和额顶叶回路异常等产生有益的影响。

伽马波段活动可反映大脑区域内和大脑区域间神经网络中的信息整合。ASD患儿大脑区域中中枢连贯性降低，可能是由于大脑局部网络的整合减少，导致神经网络之间的同步异常，而这种整合减少可能与伽马活动缺陷有关［12］。γ 震荡是一个反映皮层兴奋/抑制性平衡的生物标记物，能为ASD 的干预治疗提供一个假定的结果衡量标准，是影响患儿康复的一个重要机制靶点。一项ASD 动物模型研究［13］结果显示，DLPC 区γ震荡的调节与认知能力的改善、皮层兴奋性抑制平衡的改变以及社会行为缺陷的正常化有关。伽马同步性的异常可导致ASD患儿出现严重的专注力减少等认知缺陷，以及ASD中的其他功能障碍。低频TMS 治疗可降低ASD 患者背外侧前额叶皮层γ 震荡活动强度，增加患儿脑组织对靶刺激和非靶刺激的伽马反应之间的差异，提高ASD 患儿脑组织γ 震荡频率，提高患儿的认知能力，改善应激易怒、重复行为等［14］。

1.2 TMS 调节TPJ 神经元功能发挥ASD 治疗作用TMS 作用于TPJ 发挥ASD 治疗作用 目前较多ASD发病机制相关研究都集中于大脑DLPC 区，对其他脑位区的研究相对较少。TPJ 也是一个重要的多通道皮质区域。TPJ 是指顶下小叶、枕叶外侧皮质和颞后上沟交界处的皮质区域。将TMS 作用于右侧颞顶交界处（rTPJ），ASD 患者该区域异常激活，影响患者皮质脊髓兴奋性的基线水平以及皮质脊髓兴奋性，发挥对视觉等多感官的刺激和调节作用。

JUNYA 等［15］通过比较间歇性刺激、持续性刺激和假刺激对15例ASD患者rTPJ前部的影响，在每次刺激前后都进行Posner 线索任务、符号数字编码测试和转移注意力测试，结果显示持续性刺激诱导的rTPJ 前部皮质兴奋性的调节影响ASD 患者的符号数字编码测试转归，间歇性刺激术后对符号数字编码测试结果没有明显的调节作用，因此我们认为在TPJ 不同的重复经颅磁刺激干预的调节作用可能依赖于受刺激皮质的基线激活强度。TMS 刺激TPJ 可改善患者多感觉整合和处理功能。rTPJ和附近重叠活动区域与左半球忽视有关，参与注意力和社会认知等［16］。

颞后上沟是处理面部动态方面的皮质区域，右脑的颞后上沟组织在社会知觉中起着重要作用。在ASD 患者的情绪感知过程中，右侧颞后上沟被异常激活，证明颞后上沟的神经异常和情绪感知缺陷相关，神经生物学理论即强调颞上沟在ASD 面部情绪识别中的重要性［17］。在一项随机双盲对照试验［18］中，32 例ASD 患者在右侧后颞上沟区域上接受了连续5 天的间歇性θ 爆发刺激，结果发现，实验组面部情绪识别准确性在间歇性θ 爆发刺激后显著提高，说明患者理解面部表情的能力有所提高。今后以右侧颞后上沟为靶点的rTMS 治疗可能调节ASD 的个体情绪识别能力。

1.3 TMS 调节IPL 神经元功能发挥ASD 治疗作用 顶叶和腹侧运动前区构成了镜像系统的神经基质，而顶叶皮质区的任何病变损伤都会影响患者的模仿和观察能力，双侧IPL 是镜像神经元系统的重要组成部分，左IPL 已被证明在手势模仿、理解他人推理的能力以及在语言学习和社会认知中扮演着重要角色［19］。ASD患者经常表现出在社会交往中缺乏洞察力，包括难以适当地回应或参与社会环境，这种无法正确解释他人意图的现象被认为是镜像神经系统功能障碍造成的。虽然ASD 中镜像神经元受损的机制尚不清楚，但镜像神经元功能的增强或恢复已被认为是改善ASD患者社会认知的一种手段。

高频的rTMS 治疗能使左侧顶叶皮质细胞突触传递的长时程增强，改变特定脑区的多巴胺活性。rTMS为改善皮层兴奋性提供了一种非侵入性方法，它潜在地唤起了大脑的短期功能重组［20］。对伴有严重智力残疾的ASD 患者进行左侧顶叶皮质高频rTMS 刺激后发现，经言语行为评定量表和孤独症治疗评定量表评定治疗后认为应用高频（>5 Hz）的rTMS治疗会增加皮层的兴奋性，改善患儿模仿和认知能力［21］。在这项研究中证实了在顶叶皮质区上的rTMS会影响脑区的多巴胺活性，提高大脑皮层的兴奋，对ASD模仿和认知功能有积极作用。因此顶叶皮质区可能是以后治疗ASD的一个神经生物学靶点。

2 TMS在ASD治疗中的应用

TMS 可减轻ASD 患儿的焦虑、抑郁等心理障碍，改善患儿的行为认知功能障碍、语言障碍，改善睡眠质量。

2.1 TMS 治疗后可减轻ASD 患儿心理障碍 ASD患儿的核心症状均与情绪失调有关，其中重复刻板行为、兴趣和活动是ASD 情绪失调最强的预测因子［22］。个体化的rTMS 可调节患儿神经递质和脑电超慢波频率的对应关系，提高花儿脑皮质兴奋性、脑皮质局部代谢和局部血液供应能力，调节中枢神经功能，促进儿童神经心理的发育，有效地缓解患儿的焦虑和抑郁［23］。

TMS治疗可选择性影响患儿前额叶皮质区识别表情情绪的神经活动，提高大脑神经营养因子表达，改善患儿的抑郁症状、心理障碍。柯晓殷等［24］通过孤独症诊断访谈检查和孤独症评定量表评估后发现，低频TMS 刺激ASD 患儿大脑左侧Broca 区、左侧额前、左侧枕叶后，患儿在处理高兴和中性表情信息时额叶的激活度有明显变化，结果显示低频TMS会影响ASD 患儿的神经心理和情绪认知能力。因此，TMS 治疗可明显改善ASD 患儿社交能力障碍，促进患儿情绪控制和心理状态恢复，改善患儿生活质量。

2.2 TMS 治疗可改善ASD 患儿行为和认知功能障碍 ASD 患者常出现注意力转移、灵活性和计划性等执行功能困难。而两侧额叶背外侧皮质区是大脑认知功能的存在区，主要表现为执行功能及认知功能。

重复的TMS 刺激可以作用于患儿脑组织突触，加速大脑神经功能重塑，提高大脑认知功能，改善患者认知功能障碍并提高其日常生活活动能力，减少其刻板行为和过激行为，且年龄越小干预效果越好［25］。同时，针对前额叶的TMS 治疗可以帮助患儿伽马振荡正常化，提高与执行功能相关的能力。

李梦清等［26］对4～6 岁的儿童采用1 Hz rTMS 干预后又给予脑电生物反馈治疗，结果发现该疗法对ASD儿童刻板行为有一定的治疗作用。吴野等［27］研究发现，高频rTMS额叶区联合康复训练对非语言障碍引起的ASD 患儿交往障碍与躯体运动障碍治疗尤其有效。一项研究［28］观察到，左侧DLPC 发育异常在ASD 儿童社会认知缺陷中起重要作用。rTMS可通过激活局部或额顶区连通性来改善ASD 患儿的空间工作记忆表现，改善患儿情绪及行为控制、增加理解能力并对日常生活能力产生影响，在提高ASD患者的执行能力［29］。但rTMS治疗的刺激参数、剂量和适应证仍需进一步研究。

2.3 TMS 治疗后可改善ASD 患儿的语言障碍 ASD 常伴有发育迟缓和语言功能障碍等神经失调性发育，可影响患儿语言表达和理解能力，抑制患儿活动和兴趣范围，其沟通和社会交往能力受限［30］。单独的言语训练干预对ASD患儿的康复效果并不明显，而通过重复的TMS联合言语训练可有效的改善ASD患者语言障碍。

rTMS 治疗可增加患儿脑损伤部位局部氧含量及组织灌注，促进脑部的神经电活动，使神经递质γ-氨基丁酸及谷氨酸表达恢复正常，改变局部大脑皮质的兴奋性，促进脑部的神经连接，调节患儿中枢神经中过强表达的神经递质，进一步提升患儿的语言理解能力和发育商，激发患儿与人交流的欲望，提高患儿的沟通表达能力。但目前现有的研究多通过刺激患儿Broca 区域来提高语言能力，刺激其他区域以及该区域的最佳刺激参数是否对ASD 的言语障碍有更好的疗效，今后仍需更多样本进行研究。

2.4 TMS 治疗后可改善ASD 患儿的睡眠质量ASD儿童的睡眠问题主要表现在失眠、睡眠焦虑、入睡困难、日间睡眠、异态睡眠等。ASD患儿的睡眠问题可能与神经系统分泌紊乱、松果体体积偏小、脑内血浆褪黑素水平低下、调节昼夜节律的基因突变有关。TMS通过磁场刺激颅脑而产生的感应电流来对睡眠中枢电位活动进行调节，加快大脑蛋白质的合成，提高脑代谢活动，改善患儿脑功能异常和提高睡眠质量［31］。

TMS 对ASD 患儿的睡眠状况改善机制可能与TMS 可影响局部脑代谢功能和神经递质水平有关［32］。

综上所述，TMS 主要通过大脑DLPC、TPJ 和IPL区发挥治疗作用。针对DLPC 的TMS 治疗可改善患儿脑组织正常化伽马振荡，并提高患儿执行功能；刺激TPJ 可提高患儿皮层的兴奋性，影响患儿感觉处理系统和情绪调节；刺激IPL 可影响患者的模仿和观察能力。TMS 治疗可减轻ASD 患儿的心理障碍、改善行为和认知功能、改善语言障碍程度及睡眠质量。今后可通过分析比较不同皮质区域找出TMS对提高认知能力的最佳刺激频率和强度参数，以便进一步提高TMS的治疗效果。