“新药研制与报批”教学改革的探索和实践

陈 瑶，裴玉琼

（南京中医药大学 药学院，江苏 南京 210023）

“新药研制与报批”是一门高度理论联系实际、技术飞速更新的多学科交叉课程。每一款上市的新药，其研发思路都各具特色，充分反映出新药研发理念与技术快速更新的特点。因此，本课程是药学教育中非常重要的应用性专业课程，有助于学生紧跟前沿动态，从源头认识新药从研制到申报的整体流程，加深对药物科学内涵的理解，由此训练学生的思辨能力和想象力。

创新药物研究虽然发展迅速，但此前本课程教学仍然沿用传统的“三中心”教学模式（教师为中心+书本为中心+课堂为中心）［1］，教学内容较为单一、枯燥，且限于教材的更新速度，对于各类新理念、新技术与新方法涉及较少，没有考虑到创新药物研制与报批的新颖性、综合性、更新速度快的特征，学生难以总体把握新药研制与报批全过程，整体学习效果一般。因此，现有的教学内容和模式亟待改变。

一、课程教学改革的必要性分析

新药研制与报批是一项涉及众多药学专业知识的系统工程［2］。本校在药学教育方面已经建立了较为完善的体系，就新药研制而言，现有的体系尚缺乏对理论知识的有机整合，存在两方面问题。一是过多偏重于药学各分支学科的经典理论，而整体性不足，与实际的新药研发存在较为明显的“割裂性”，造成了学生不能理论联系实际，对新药研制概念模糊，学习目标较为迷茫，难以激发学习热情等问题；二是教学内容及方法比较陈旧，未能紧跟学科的发展动态。本课程当前早已与药物化学、分子生物学、化学生物学、结构生物学等学科紧密交叉。然而，现有课程内容无从体现这一动态，造成了学生对这门学科的认识不足，观念陈旧，难以与行业对药学人才的需求相适应。

本文以创新药物研制与报批的新理念与新方法为主线，紧扣本学科发展的前沿动态和最新技术，理论联系实际，贯彻“方法服务于设计”的教学理念。教学内容上以近年来的经典研究案例为课程主干，倡导学生展开思考和讨论，培养学生的思辨及分析能力；鼓励学生通过文献调研、汇报等方式开展自主学习，在拓展知识面的同时激发学习热情。

二、课程教学改革的目标

首先，在教学内容上突出新颖性、实践性、综合性，将以往机械、枯燥的书本内容转变为形式灵活、内容生动的案例式、讨论式教学，寓教于学，提升学生学习的主动性，让学生逐步对创新药物研制与报批脉络形成连续、系统、综合的认知。其次，综合运用任务驱动、情景模拟、角色扮演、分组讨论、经验介绍、障碍设置、疑难挖掘、领导巡视、结果评定等多元化教学方式，全面提高学生职业技能。最后，通过过程考核与知识考核对学生进行综合评定，充分体现新药研制的实践性、综合性和创新性。

三、以新药研制与报批经典案例为主线，设计全新教学内容

精心挑选近年来创新药物研制与报批的经典案例：PD-1L［3］、Sofosbuvir［4］、Tecfidera［5］、Ibrutinib［6］等，系统讲解其整体研发过程，包括药物先导结构的发现与优化、临床研究方案、报批技巧与流程等。根据教学内容设置情景模拟和问题引导，将以往分割式的实验教学转变为连续性、系统性、综合性的整体技能训练。

以抗帕金森病药物沙芬酰胺为例［7］，介绍围绕该案例设计的教学内容。（1）帕金森病的临床表现、发病机制和治疗策略。帕金森病是慢性神经退行性疾病，影响全球约630万人的健康，临床表现为手、臂、腿、下颚和脸部震颤，运动迟缓，四肢和躯干僵硬，平衡及协调能力受损等。帕金森的运动症状主要由黑质内多巴胺能神经元缺失导致，但目前这种神经元缺失的原因仍然未知，导致帕金森的发病机制尚不明确。现有的临床治疗策略中，最有效的当属1970年被美国食品药品监督管理局批准的左旋多巴（L-dopa）疗法，这也是治疗帕金森的黄金标准［8］。可采取包括直接补充左旋多巴、激动多巴胺受体、抑制多巴胺分解、抑制多巴胺再摄取等方法，以保证病人体内左旋多巴的水平及作用。MAO-B是一种以黄素腺嘌呤二核苷酸作为辅酶的线粒体酶，可催化多巴胺的氧化脱氢反应。选择性MAO-B抑制剂可以抑制纹状体中多巴胺分解，针对帕金森引起的运动功能障碍有一定疗效。（2）基于靶点的药物研发思路和过程。沙酚酰胺的研发源于对抗惊厥药物米拉醋胺［9］的研究。米拉醋安是大脑MAO-B的底物，可以转化为抑制性神经递质甘氨酸。研究人员在对米拉醋胺进行构效关系研究时发现了活性更好的化合物沙芬酰胺。研究显示，沙芬酰胺对多巴胺代谢、钠钾离子通道及谷氨酸的释放均有抑制作用，临床中最终选择帕金森病作为首次批准的适应症。（3）沙芬酰胺的临床研究。多项临床研究表明［10］，与安慰剂相比，沙芬酰胺可增加患者的药物起效时间，并使其能自由运动30—60分钟，这种作用能维持2年左右。（4）药物的报批过程。沙芬酰胺于2015年2月在欧洲获批上市，商品名为XadagoTM，作为左旋多巴的补充疗法药物或与其他帕金森病药物联合用于中晚期帕金森病的治疗。2017年3月，沙芬酰胺获得美国食品药品监督管理局批准。

上述教学内容围绕沙芬酰胺的诞生过程展开，使学生深化理解新药研发的各个环节，理论联系实际，提高分析问题与解决问题的综合能力。

四、遵循以学生为主、教师引导的教学理念，改革本课程的教学方法

本着以学生为主体，教师为引导的教学理念，引入以学生为主导的案例式教学法和驱动式教学法，对新药研发的全貌进行展示，突出新颖性、实践性、综合性，使学生由被动的接受教育转变为主动的知识获取，对创新药物研制与报批的脉络逐步形成清晰的认知。

例如，在介绍抗阿尔茨海默病药物研发过程的案例中，首先布置学生就发病机制、治疗策略等进行调研，形成自己的认识。然后在课堂上进行分组讨论，由学生凝练分析案例里的知识点。例如：总结目前已有上市药物，包括胆碱能药物多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂“美金刚”、2019年国家药品监督管理局批准的国产阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊（GV-971），以及2021年获美国食品药品监督管理局批准的由Biogen公司研发的阿杜那单抗（Aduhelm）［11］。上市药物的作用靶点除了经典的胆碱能系统，阿杜那单抗是β-淀粉样蛋白抗体，主要减少和清除β-淀粉样蛋白沉积，而GV-971的作用环节被认为是脑肠轴循环；在探讨新药上市后的情况时，还可同时讨论GV-971“有条件批准”的概念，分析阿杜那单抗被缩小适用人群范围的原因，使学生对适应症的确定和新药研发的风险有更清楚的认知。

在学生通过案例讨论学习了相应的知识点以后，教师可以提出一些深层次的问题，例如，为何在原有的作用靶点上很难再开发出新药，为何阿杜那单抗和GV-971上市后引发了不同的声音，上市后两种药物的销售情况如何，这些对目前在临床阶段的抗阿尔茨海默病药物研究有何启示，未来抗阿尔茨海默病药物的研究将何去何从等问题启发学生思考，带着这些问题，要求学生进行第二轮资料查阅，并分组进行汇报讨论。

汇报中有学生讲述阿杜那单抗上市后销售情况：尽管资本市场对阿杜那单抗持乐观态度，预计2021年三季度销售额将达到1600～1700万美元，但令人意外的是，该药在美国的同期销售额仅为30万美元。除了药价偏高（5.6万美元/人/年）、未进医保目录之外，疗效有限是其销量低迷的最大原因。虽然阿杜那单抗可减少患者的淀粉样斑块，但后者只是关于阿尔兹海默症病因的一种猜想，迄今未被医学界证实。尽管各大药企基于该猜想开展了许多工作，但超过10个相关药物三期临床试验失败，甚至阿杜那单抗的三期临床试验也一度因有效性不足而终止。上述结果也充分说明了新药研制的复杂性。即便阿杜那单抗成功上市，在美国大约只有13%的阿尔茨海默症中心同意使用阿杜那单抗，仅不到33%的医生计划开出此药。

有学生提问，为何在明知风险极大的情况下美国食品药品监督管理局依旧要批准阿杜那单抗上市？汇报者回答，美国食品药品监督管理局2018年颁布了一项关于促进早期阿尔茨海默病药物开发的指南，建议将阿尔茨海默病治疗药物所针对的疾病进程调整为早期阶段，表明以美国食品药品监督管理局为代表的监管机构对阿尔茨海默病药物开发的重视及支持。因此，尽管专家委员会极力反对，美国食品药品监督管理局还是选择以加速批准的途径批准阿杜那单抗上市，这一变化在一定程度上代表阿尔茨海默病领域药物审批思维的重大改变。

同时另有学生根据自己搜集的信息提出了另一种观点，美国健康与公共事业部办公室在2021年8月启动了对美国食品药品监督管理局加速批准流程的审查，认为其应该把最终确定验证性试验的方案作为加速批准的条件之一，而负面的验证性试验数据将自动触发将药物从市场上撤回的决定。一旦加速批准途径被重塑，对于阿杜那单抗的影响是巨大的，如果上市撤市风险增加，对于本就艰难的阿尔茨海默病药物研发来说无疑又是一记重击。热烈、深入的讨论帮助学生深刻理解这些案例背后的知识，取得了良好的教学效果。

五、为提高学生的综合能力，采用全新的评价体系

本课程拟采用全新的考核方式对学生的学习效果进行评价。考核内容分为新药研究案例答辩部分和报批情景模拟部分。新药研究案例答辩部分主要包括文献查阅及利用、主题综述、制药新技术新方法的运用分析、研究方案及计划的分析与评价、研究风险评估与应对策略分析等，重在考查学生理性分析创新研究过程的能力，通过论文表述、结果总结、讨论及对所提问题的回答进行考核呈现；报批情景模拟部分主要还原新药报批过程中所需应对的各种场景，要求学生准确、迅速地对出现的问题加以反应。指导教师和答辩教师根据现场表现、专业素质、个人形象展示等方面进行量化考核。通过上述考评，锻炼学生的综合能力，为其进一步服务于制药行业夯实基础。

结语

新药研制及开发是集基础知识和实践应用于一身的综合研究体系，因此该课程也应具有高度学科交叉、理论联系实际、紧跟行业变化、及时推陈出新的教学特点，充分体现新药研发的最新理念和发展动向，捕捉学科发展的潮流与前沿。鉴于此，基于新药研制的最新案例和策略，适时开展教学改革研究，更新教学内容与方法，有助于拓展学生的知识面，加深其对新药研制的理解，从而激发学生学习积极性和能动性，最终提升教学效果。